原發性甲狀旁腺功能亢進術后血鈣下降影響因素分析及處理

邊學海 付慶鋒 趙詣深 張峻嘉 譚潔

術后早期低鈣血癥是原發性甲狀旁腺功能亢進(primary hyperparathyroidism，PHPT)治療中最常見的并發癥。病變甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy，PTX)雖是使PHPT病人血清甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平降至正常的唯一方法[1]，但PTX后，部分病人早期出現嚴重低鈣血癥，造成手足抽搐、心律失常、癲癇發作、心力衰竭等，甚至危及生命。我們現薈萃報道，旨在總結PHPT病人PTX后血鈣劇烈下降的預測因素，有助于預判低鈣血癥的發生程度，并早期預防，避免術后嚴重低鈣血癥的發生，實現對PHPT病人個體化治療。

一、PTX后PHPT病人的血鈣都下降嗎

PHPT病人PTX后血鈣是否下降要探究血鈣下降的原因：(1)PHPT病人接受PTX后，PTH驟然下降，以致破骨細胞活化下降，而成骨細胞繼續成骨活動，使得血清鈣迅速沉積骨質進行骨骼重構，故而血清鈣降低。少數嚴重的PHPT病人及術前高骨轉換的病人，在骨骼重構過程中出現骨饑餓綜合征(hungry bone syndrome，HBS)，表現出快速、嚴重、持久的低鈣血癥，同時可合并低磷、低鎂血癥。Witteveen等[2]提出術后低鈣的程度也與骨骼的重構過程有關，骨骼重構所需要的骨量稱為骨骼重構空間，此空間越大，也就是說術前骨質破壞越嚴重，PTX后血鈣下降程度越大和恢復時間越長。(2)胡亞等[3]提出PHPT病人長期耐受高鈣血癥，當PTX后即使血鈣絕對值仍沒有低于正常下限，亦有部分病人會出現低鈣血癥相關癥狀，因此，有學者將術后低鈣分為癥狀性低鈣及生化低鈣[4]。臨床上可能更注重癥狀性低鈣，即使血鈣正常，也需要糾正病人低鈣的癥狀。(3)Norman等[5]研究發現，PTX術后持續存在的低鈣血癥可能由于切除病變甲狀旁腺過程中剩余甲狀旁腺受損傷，或剩余甲狀旁腺被長期抑制所導致功能減弱?？傊?，PHPT病人行PTX術后血鈣下降主要與骨骼的重構空間、病人高鈣耐受和剩余非病理性甲狀旁腺的功能狀態相關，掌握病人此方面有助于預判低鈣血癥的程度，有針對性制定個體化補鈣方式。

二、影響PTX術后血鈣下降的因素

1.臨床特征與術后低鈣血癥：PHPT臨床表現從嚴重的泌尿系統、代謝性骨疾病表現到無癥狀。PHPT有地域性差異，在西方發達國家，由于血清鈣篩查普及，無癥狀或偶發性PHPT更為多見；在一些發展中國家，病人常因嚴重的高鈣血癥，骨痛、骨折、骨畸形、腎功能不全等前來就診[3-4,6]。金明等[7]根據PHPT病人術前臨床癥狀分組，骨型組術后低鈣血癥發病率為87.5%，腎型組為46.1%，無癥狀組為76.9%，指出骨型PHPT術后易發生低鈣血癥發生。無癥狀組低鈣血癥發病率高于腎型組原因亟待考究。Singh等[8]研究表明，90%的并發纖維性囊性骨炎和嚴重骨質疏松癥PHPT病人，可發生術后低血鈣癥；可能是由于鈣和磷在棕色腫瘤和嚴重骨質疏松性骨骼中的流失所致。另有學者提出，病程較長PHPT病人可能適應較高的血清鈣水平，與病程較短病人相比，他們對血清鈣水平的波動更敏感，如果波動超出一定范圍，術后低鈣癥狀易顯現。我國研究中的病人病程相對較長，使“臨床術后低血鈣癥”所占的比例更大，并在統計學上產生很大影響[4]?？傊瑖乐毓谴x異常體征和病程較長的PHPT病人，術后出現低鈣血癥較為常見，臨床上應給予關注。

2.病變甲狀旁腺與術后低鈣血癥：臨床醫生一直關心病變甲狀旁腺的大小，質量等是否與術后低鈣血癥有關。Randhawa等[9]回顧性分析接受PTX手術92例PHPT病人，結果表明，甲狀旁腺腺瘤的大小與術后鈣水平無關。Kamani等[10]收集甲狀旁腺腺瘤病人69例，分析腺瘤重量、體積與術前血清PTH、鈣和磷酸鹽水平的相關性，結果顯示，PTH和術前血清鈣水平與甲狀旁腺腺瘤體積和重量之間存在顯著正相關，二者可能對PHPT病人的腺瘤體積和重量具有預測價值。Williams等[11]納入44例因單個甲狀旁腺腺瘤引起PHPT行PTX的病人，分析指出術前血清鈣與腺瘤重量之間無顯著相關性；PTH與腺瘤重量之間存在顯著相關性，但從實驗中排除重量為10.98 g和15.23 g的兩個異常重的腺瘤時，這種相關性喪失。此研究還顯示，臨床指標上，重量≥0.75 g腺瘤的分泌PTH能力明顯低于<0.75 g的腺瘤；細胞培養上，重量≤1 g的腺瘤細胞在低鈣培養基中分泌PTH高于來自>1 g腺瘤細胞分泌PTH。因此，PTH分泌量與腺瘤質量并非簡單的正相關。

3.PTH與術后低鈣血癥：是否術前PTH水平及術后PTH下降程度能夠預測血鈣下降程度呢，一項回顧研究分析接受PTX的PHPT病人94例，結果顯示，術前PTH>405 pg/ml發生HBS的風險超過90%[12]?？梢奝TH水平與PTX術后低鈣血癥密切相關。一項前瞻性研究收集行PTX的PHPT病人100例，結果顯示，12例病人(12%)在術后出現癥狀性低鈣血癥，發生低鈣血癥的病人往往更年輕，未發現PTH與術后癥狀性低鈣血癥有關[13]。Crea等[14]回顧性分析了接受PTX的PHPT病人87例，以確定術后血鈣下降的影響因素。有19例病人PTX術中PTH減少85%以上，與術后嚴重低鈣血癥的發生有關。此研究表明，PTX術中PTH減少超過85%是PHPT術后低鈣血癥的預測因素。大部分研究表明，術前PTH水平及PTH的下降率與術后血鈣下降有一定相關性，但尚存爭議。

4.術前血鈣水平與術后低鈣血癥：高鈣血癥是PHPT病人的診斷標準之一和嚴重程度的重要指標，術前血鈣較高的峰值濃度是急性腎損傷的獨立預測因子[15]。近期一項對641例PHPT病人回顧性研究結果顯示，在有無癥狀性低鈣間，術前血鈣水平差異有統計學意義，但多因素相關性分析無顯著性差異；依第一日血清總鈣水平分為低鈣血癥組及正常血鈣組，術前血清總鈣在兩組間差異無統計學意義。另一項對87例接受PTX的PHPT病人研究顯示，25例病人(28.7%)術后出現低鈣血癥，10例病人(11.5%)出現低鈣癥狀[16]。術前血鈣水平在術后正常血鈣和術后低血鈣病人兩組之間也無統計學差異。上述研究均受回顧性研究限制，結果可能存在偏差，但術前血鈣水平與術后低鈣血癥顯示無相關性，不能作為低鈣血癥的預測標準，臨床上可提示癥狀性低血鈣發生的可能性。

5.堿性磷酸酶與術后低鈣血癥：高水平的血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)體現了成骨細胞活性的增加。在PHPT病人中，尤其是病史較長者，骨形成和再吸收的活動顯著增加，故血清ALP可能會升高，預示著骨骼對鈣的需求量增加。一項研究回顧分析接受PTX的PHPT病人139例，25例病人(18.0%)發生術后低鈣血癥。單因素分析顯示,只有ALP是術后低鈣血癥的一個獨立危險因素，其ROC曲線的AUC為0.783，cut-off值為269 U/L，預測的靈敏度和特異度分別為89.2%和64.3%[17]。在有無低鈣癥狀兩組中，單因素分析發現術前ALP具有統計學意義；多因素分析發現，術后出現低鈣癥狀與術前ALP水平成正相關。術前ALP在生化低鈣血癥組和正常血鈣組間差異亦有統計學意義[3]。血清ALP水平與術后血鈣下降具有相關性，是PTX術后低鈣血癥的潛在危險因素，臨床上術前ALP升高病人需注意術后充分補鈣，防止出現低鈣血癥；另外,在PTX術后血清ALP的下降可考慮逐漸減少活性維生素D和鈣的補充劑量，避免過度補鈣造成的高鈣血癥[18]。

6.血磷與術后低鈣血癥:PHPT病人高PTH作用于腎小管可使磷酸鹽濾過增加，導致磷酸鹽通過尿液丟失，血清磷酸鹽水平下降。一項回顧性研究將病人分為有低鈣癥狀和無低鈣癥狀兩組，進行單因素分析發現,術前血磷差異有統計學意義[3]；多因素分析發現，術后出現低鈣癥狀與術前血磷水平成負相關。另一項研究回顧性分析56例PHPT病人接受了PTX，術后立即給予鈣或維生素D補充劑的病人共12例。術前低磷血癥10例，一部分病人術后存在口周麻木等癥狀，但沒有病人在術后24小時內出現低鈣血癥[19]。統計分析顯示,術前血磷水平與術后血鈣下降之間無顯著相關性。上述回顧性研究有一定局限性，尚未考慮飲食因素、藥物和腎功能等因素。目前,術前低磷血癥可能提示PHPT病人PTX術后低鈣血癥，但其相關性的研究還存在爭議.

7.其他骨代謝指標與術后低鈣血癥:維生素D在人體鈣的代謝過程中起關鍵作用。PHPT病人高PTH刺激25-羥基維生素D轉化為活性代謝產物1,25-二羥基維生素D3，導致病人25-羥基維生素D水平降低[20]。一項190例PHPT接受PTX的病人研究顯示，術前低25-羥基維生素D水平與術后低鈣血癥相關，建議補充維生素D以使25-羥基維生素D水平正?；?，但沒有足夠的證據顯示這有助于預防術后低鈣血癥[21]。另一項對385例PHPT進行PTX的病人進行回顧性分析，其中術后HBS病人33例(8.6%)，結果未證實術前25-羥基維生素D缺乏與HBS有直接關系，但術前充足的維生素D狀態可能降低嚴重或長期低鈣血癥發生率[22]。病人術后血鈣的下降與骨骼重構密切相關，骨骼的狀態會影響骨骼的重構空間，術前骨質疏松可能會導致病人骨骼重構過程所需要的礦物質增加，造成術后血鈣的下降[23]。一項研究納入接受PTX的PHPT病人164例，記錄病人的骨密度測量數據，結果顯示已有骨質疏松癥的PHPT病人術后發生HBS更為常見[24]。

三、PTX術后補鈣有標準嗎

絕大多數 PHPT病人術后的低鈣血癥通常為一過性，術后7～14天逐漸恢復正常[25]。針對PTX術后短期內出現的血鈣降低，主要治療手段是補充循環內鈣的缺乏，減少癥狀性低鈣的發生和縮短持續時間。因此，術前需要認真評估PHPT病人臨床特征，根據意義性指標分析術后發生低鈣血癥危險因素，預測低鈣血癥的程度，制定術后預防性個體化補鈣策略，避免病人出現癥狀性和生化低鈣。如前文提及諸多因素，較高PTH，高ALP，低磷血癥及已有骨質疏松的青年男性，術后低鈣血癥發生可能性大，持續時間可能長，相應補鈣的劑量大，補鈣的方法全面。

具有術后低鈣血癥高危因素PHPT病人，在PTX術后血鈣降低的早期階段，特別是出現HBS病人，需要維持血鈣濃度至正常，此時補鈣劑量較大應選擇靜脈內給藥。建議通過大靜脈或中心靜脈給藥，避免含高濃度鈣溶液外滲引起局部刺激或組織壞死。建議調整輸液速度，同時心電圖監測，避免過快校正低鈣血癥可能導致的心律失常。注意鎂含量，只有在低鎂血癥糾正的情況下，才能糾正低鈣血癥[22]。繼而減少靜脈補鈣，同時口服鈣片，過渡到最后使用口服鈣片及維生素D。無明顯術后低鈣血癥高危因素的PHPT病人，減少靜脈補鈣劑量，甚至僅用口服鈣片及維生素D即可。在口服鈣制劑補鈣時，根據監測血鈣濃度及需要調整口服劑量以實現相同的補鈣需求?？傃a鈣量和時間與骨骼修復重構空間有關，輕者PHPT病人無需特殊時間，重者針對骨骼的更新時間，鈣的補充時間可能超過術后1年。

四、總結

PHPT病人PTX后血鈣下降發生是多因素的。臨床上了解術后低鈣血癥危險因素及預測指標，對易發生血鈣劇烈下降的病人進行早期預防、重點監護，避免病人低鈣血癥的發生。