不同劑量阿糖胞苷在急性髓性白血病鞏固治療中的應用效果比較

張園園

急性髓系白血病(AML)是臨床常用的血液系統惡性腫瘤，病理性特征表現為骨髓和外周血中的原始、幼稚髓性細胞異常增生，近年來其發病率有上升的趨勢[1-2]。AML患者主要表現為貧血、出血、發熱以及感染等，預后兇險，病死率高[3]。造血干細胞移植是根治AML的有效方法，患者移植治療后的長期無病生存率高達50%，但是畢竟手術治療費用昂貴，干細胞供源比較緊缺，臨床應用受限[4]。隨著白血病的治療技術不斷更新發展，聯合序貫化療已逐漸成為AML治療的主要方法之一[5]。聯合序貫化療主要分為誘導緩解治療和維持鞏固治療兩個階段，其中誘導緩解治療目前已逐漸趨于成熟，主要采用蒽環類藥物如柔紅霉素聯合阿糖胞苷的方案進行化療，能有效恢復患者的造血功能，得到較好的完全緩解率[6]。維持鞏固治療能幫助患者度過骨髓抑制及感染關，并抑制緩解后的復發，但是緩解后的維持鞏固治療方案尚沒有明確方案。阿糖胞苷是目前AML維持鞏固治療較為常用的單藥治療方案。但是在阿糖胞苷的最佳有效劑量和累積劑量的選擇方面還沒有統一的定論[7]。本次研究選取2013年2月至2016年2月我院收治的經過誘導化療癥狀緩解的AML患者64例作為研究對象，將其分為兩組，以探討不同劑量阿糖胞苷在AML患者鞏固維持治療的應用效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月至2016年2月我院收治的經過誘導化療癥狀緩解的AML患者64例作為研究對象，所有患者均經臨床各項檢查確診為AML，年齡≥18歲，誘導化療的方案均為柔紅霉素聯合阿糖胞苷，其中男31例，女33例，年齡21～60歲，平均年齡(40.5±5.2)歲，FAB分型情況：M113例，M219例，M311例，M49例，M57例，M65例。采用隨機數表法將其分為高劑量組和低劑量組，每組患者均為32例。低劑量組男16例，女16例，年齡21～58歲，平均年齡(40.3±5.0)歲，FAB分型情況：M16例，M29例，M35例，M45例，M54例，M63例。高劑量組男性15例，女17例，年齡22～60歲，平均年齡(40.7±5.4)歲，FAB分型情況：M17例，M210例，M36例，M44例，M53例，M62例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，可進行比較。本次研究經醫院的醫學倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并且簽署同意書。

1.2 治療方案 所有患者誘導化療的方案均為柔紅霉素(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H33020925，規格20 mg)聯合阿糖胞苷(北京賽科藥業有限責任公司，國藥準字H11021752，規格：0.5 g)，其中第1～3天給予柔紅霉素劑量45 mg/m2，1次/d，第1～7天給予阿糖胞苷劑量100～150 mg/m2，1次/d。患者經誘導化療治療達到完全緩解(CR)后繼續進行誘導化療治療2個療程，然后采用阿糖胞苷(北京賽科藥業有限責任公司，國藥準字H11021752，規格：0.5 g) 單藥進行維持鞏固治療，其中低劑量組的阿糖胞苷劑量為1.0 mg/m2，2次/d，分別在第1、2、3天靜脈注射給藥，高劑量組的阿糖胞苷劑量為2.0 mg/m2，2次/d，同樣在第1、2、3靜脈注射給藥。兩組均以治療6 d為1個療程，1個療程結束后間隔兩周再進行下1個療程的治療，連續治療6個療程。在化療期間，根據患者的臨床癥狀予以止吐、保肝、水化、堿化等支持治療措施，對于出現白細胞降低過度的患者采用粒細胞集落刺激因子治療，對于粒細胞缺乏癥的患者給予美羅培南等敏感抗生素抗感染治療。

1.3 觀察指標 連續6個療程后，隨訪統計兩組患者的持續緩解時間、總生存率以及無復發生存率等治療效果，并在治療期間，定期監測血常規、肝腎功能、骨髓象、凝血功能以及心電圖等檢查，對比兩組患者不良反應情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行統計和分析數據，持續緩解時間等計量資料用()描述，以t檢驗；不良反應發生率、生存率以及無復發生存率等計數資料采用率描述，以χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較(表1) 截止2019年2月隨訪結束時，高劑量組患者的持續緩解時間為(426.5±58.3)d，長于低劑量組的(380.1±49.7)d。研究組患者1年的總生存率以及無復發生存率分別為90.63%、81.25%，3年的總生存率以及無復發生存率分別為78.13%、71.88%，均高于低劑量組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 兩組患者不良反應比較(表2) 兩組患者在治療期間均主要表現為消化道反應、骨髓抑制反應、感染等并發癥，經對癥處理后均得到改善，沒有出現相關性死亡。高劑量組和低劑量組的消化道反應、骨髓抑制反應的發生率相比，差異無統計學意義(P＞0.05)，但高劑量組的肺部感染及真菌感染發生率要高于低劑量組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)，()]

組別 例數 總生存率 無復發生存率 持續緩解時間/d 1年 3年 1年 3年低劑量組 32 24(75.00) 19(59.38) 21(65.63) 16(50.00) 380.1±49.7高劑量組 32 29(90.63) 25(78.13) 26(81.25) 23(71.88) 426.5±58.3 χ2/t值 5.155 4.733 4.851 4.127 5.459 P值 0.021 0.024 0.037 0.042 0.032

3 討論

AML是以骨髓和外周血中的原始髓性細胞異常增生擴增為特點的惡性疾病，患者的骨髓造血功能和臟器功能不斷下降，死亡率高[8]。早期AML被認為是無法治愈的疾病，近年來，隨著造血干細胞移植等相關治療技術的不斷發展，AML的治療有了顯著的進展[9]。但是造血干細胞移植由于其費用和供源的限制，無法在臨床廣泛推廣[10]。化療是AML治療的重要方法，柔紅霉素聯合阿糖胞苷的聯合誘發化療方案的完全緩解率(CR)目前已達到了60%～80%，成為目前治療AML的標準治療方案[11]。但是在得到完全緩解后的AML患者在后期可能出現疾病復發或進展，造成患者死亡，因此后續的鞏固維持治療對于延長患者的緩解時間，控制病情復發，改善其預后具有重要意義[12]。阿糖胞苷是AML鞏固維持治療的常用藥物，屬于嘧啶類抗代謝藥物，能通過作用于細胞S增生期，改變核苷，抑制細胞DNA的合成，從而抑制其異常增生，起到殺死腫瘤細胞的作用。實驗[13]報道發現大劑量的阿糖胞苷給藥，能提高細胞內的藥物濃度，發揮更佳的腫瘤殺傷作用，有助于提高AML鞏固維持治療的效果。刁連君等[14]的研究也發現大劑量阿糖胞苷治療AML的長期生存率更佳。但是阿糖胞苷治療時存在較大的血液系統毒副作用，患者的中性粒細胞和血小板明顯下降，患者的免疫功能造成了不良影響，容易出現感染。本次研究對阿糖胞苷不同治療劑量的治療效果進行了比較，結果顯示高劑量組患者的持續緩解時間為(426.5±58.3)d，長于低劑量組的(380.1±49.7)d。研究組患者1年、3年的總生存率以及無復發生存率均高于低劑量組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但是高劑量組的肺部感染及真菌感染發生率要高于低劑量組(P＜0.05)。研究證實了陳姣等[15]的結果，顯示高劑量阿糖胞苷維持鞏固治療的效果要顯著優于小劑量應用，但是在感染方面的不良反應也明顯增多，因此需要做好感染的預防和治療工作。

綜上所述，在AML患者鞏固維持治療中，適當提高阿糖胞苷的劑量，有助于改善生存率，降低復發風險，但是要做好相關不良反應的預防和治療工作。