小兒中性粒細胞減少伴發熱惡性血液病患者應用替加環素治療的臨床療效

（河南科技大學第一附屬醫院 兒科，河南 洛陽 471000）

惡性血液病為源自造血系統的疾病，患者一般自身造血和免疫功能較弱，在采取去甲基化藥物及放化療等措施治療后，常會出現骨髓抑制現象，致使中性粒細胞長時間缺乏，機體免疫力進一步降低，易繼發重癥感染[1]。有研究指出，接受1個及以上周期化療惡性血液病患者中性粒細胞缺乏伴感染（一般表現為發熱）發生率超過80%，且相關死亡率達10%～20%，為影響患者化療療效及導致其化療死亡重要原因之一[2]。隨近年來抗菌藥物在臨床中廣泛應用，致使細菌耐藥率有逐漸增高趨勢，耐藥菌株大量繁殖，導致臨床抗感染難度增加。尤其是對于中性粒細胞減少伴發熱患者常難以獲取準確病原學證據，故對此類患者及時選用有效藥物實施經驗治療對提升治療效果、改善患者預后具有重要意義。替加環素為新型甘氨酰四環素類廣譜抗菌藥，相較于四環素，其抗菌活性更強，抗菌譜更廣，對革蘭陰性及陽性需氧、厭氧菌，尤其是泛耐藥致病菌均有較高活性[3]。本研究選取34例中性粒細胞減少伴發熱惡性血液病患者為研究對象，均采用替加環素實施治療，旨在進一步分析其臨床效果，為臨床治療提供一定參考，現報告如下。

資料與方法一、一般資料 選擇2016年9月-2019年5月我院34例中性粒細胞減少伴發熱惡性血液病患者為研究對象，納入標準：⑴均通過細胞學或病理學檢查證實為惡性血液病；⑵外周血中性粒細胞計數不足0.5×109/L；⑶單次口溫≥38.3℃或持續1h 以上腋溫≥38.0℃；⑷采用碳青霉烯類、頭孢類、萬古霉素等其他抗生素治療后體溫控制不佳；⑸知曉本研究，簽訂知情同意書。排除標準：⑴因結締組織疾病、移植物抗宿主疾病、輸血、藥物等非感染性因素造成的發熱者；⑵肝腎心等臟器功能存在明顯異常者；⑶合并中樞神經系統疾病者；⑷對替加環素過敏者。其中男18例，女16例；年齡2～13歲，平均（8.27±3.92）歲；體質量8～28kg，平均（16.82±3.37）kg；原發疾病：多發性骨髓瘤2例，骨髓增生異常綜合征3例，白血病29例。

二、方法 34例患者出現中性粒細胞減少伴發熱后均采用至少3種除替加環素以外抗生素實施治療3～5d，治療無效后采取替加環素單藥治療，具體治療方法：首次劑量為100mg，而后維持劑量為50mg，1次/12h，靜滴，待患者體溫恢復正常約6d后開始給予降階梯治療或者停止給藥，中位用藥時間為7d。

三、治療效果評價標準 治療后依據《抗菌藥物臨床應用指導原則》[4]進行療效評價，分為痊愈、顯效、進步、無效四級，治療后患者臨床癥狀、體征、病原學檢查、實驗室檢查4項均已恢復正常判定為痊愈；患者病情顯著減輕，但上述4項中仍有1項未恢復正常判定為顯效；病情有所減輕，但不明顯判定為進步；持續用藥3d后患者病情仍未見減輕或加重判定為無效，總有效率為治愈率、顯效率之和。

四、觀察指標 1.統計本組患者治療效果；2.統計本組患者不良反應發生情況。

五、統計學處理 以SPSS 23.0 實施分析，計量資料以（±s）表示，t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，卡方檢驗，檢驗標準α=0.05。

結 果一、本組患者臨床感染特征分析 本組患者中性粒細胞平均缺乏時間為（13.96±7.51）d。感染部位：感染部位不明3例（8.82%）、導管相關3例（8.82%）、血流5例（14.71%）、腹腔10例（29.41%）、肺部24例（70.59%）；所有患者均在采用替加環素治療前曾應用過3次及以上其他種類抗生素實施治療：其中39%患者曾使用大扶康、8%患者曾使用伏立康唑、10%患者曾使用替考拉寧、43%患者曾應用棘白菌素類、37%患者曾應用拉氧頭孢、60%患者曾應用頭孢噻利、41%患者曾應用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、39%患者曾應用萬古霉素，42%患者曾應用喹諾酮、100%患者曾應用碳青霉烯類。

二、治療效果 34例患者應用替加環素治療后顯效19例，有效4例，進步6例，無效5例，總有效率為67.65%（23/34）；治療有效患者平均體溫恢復時間為（3.04±0.73）d。

三、不良反應 本組患者用藥期間有2例患者出現惡心嘔吐，2例患者出現腹瀉，1例患者出現皮膚瘙癢及皮疹，均在對癥處理或停藥后好轉，不良反應發生率為14.71%（5/34）。

討 論惡性血液病患者由于具有中心靜脈置管、長期使用免疫抑制劑與廣譜抗菌藥物、中性粒細胞減少持續時間長、大劑量化療、自身免疫力低下等因素，大部分患者均伴有2種以上感染高危因素，致使其產生多部位感染、敗血癥、耐藥菌感染、血流感染、深呼吸道感染的發生率顯著增高，且感染病情進展快，若不采取有效控制可造成患者病死率顯著提升[5]。因此為提升治療效果、降低患者由感染造成的病死情況，應尋找一種療效理想其不良反應少的抗菌藥物有效控制感染。但隨近年來各類廣譜抗生素在臨床的廣泛應用，導致各菌株耐藥性逐漸嚴重。依據2016年CHINET 分離菌株主要菌種分布位列前5位的分別為銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、不動桿菌屬、克雷伯桿菌、大腸埃希菌，而上述菌株對碳青霉烯類等抗生素耐藥率均較高，造成醫院感染控制難度增加。

替加環素為一種新型甘氨酰四環素類抗菌劑，美國食品藥物監督管理局（FDA）在2005年6月批準可將其應用于復雜皮膚與軟組織感染、復雜腹腔感染等疾病治療中，同時，有研究指出，替加環素于多數情況下對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、不動桿菌屬、克雷伯桿菌、大腸埃希菌等最小抑菌濃度（MIC）值均可保持相對恒定[6]。本研究在經驗性使用碳青霉烯類等抗生素治療中性粒細胞減少伴發熱惡性血液病患者效果不理想時，及時替換為替加環素單藥治療，結果顯示，治療后總有效率為67.65%，治療有效患者平均體溫恢復時間為（3.04±0.73）d，與王慧涵等[7]研究結果相近。表明中性粒細胞減少伴發熱惡性血液病患者予以替加環素可取得理想治療效果。分析其原因可能為：⑴替加環素有著廣譜抗菌活性，抗菌譜包含革蘭陰性、陽性厭氧及需氧菌等，有研究表明，其對泛耐藥鮑氏不動桿菌、產超廣譜β-內酰胺酶、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌、耐萬古霉素腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等耐藥菌均有著較高敏感性，利于有效控制感染；⑵替加環素不易形成耐藥性，可限制或克服細菌核糖體保護及外排泵兩種耐藥機制出現，于治療多種耐藥菌及重癥感染時治療效果更為穩定。本研究結果中，患者應用替加環素治療后不良反應發生率僅為14.71%。提示中性粒細胞減少伴發熱惡性血液病患者予以替加環素治療不良反應較少。分析其原因為替加環素排泄途徑主要為其原型和代謝產物膽汁分泌，藥代動力學不易受肝腎功能影響、藥物應用劑量少等因素有關。

綜上，中性粒細胞減少伴發熱惡性血液病患者給予替加環素療效確切，且不良反應少，對反復應用各種抗感染藥物治療療效不理想、多種耐藥菌感染風險提高情況下，可盡早采用替加環素實施治療。