COX-2與糖尿病及其并發癥的研究進展

（昆明醫科大學第二附屬醫院 內分泌科，云南 昆明 650101）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題，其發病率、患病率急劇上升，但其原因和發病機制極為復雜，至今尚未闡明。目前，糖尿病被認為是一種慢性、低度炎癥性疾病，COX-2作為一種重要的炎癥介質，在多種因素刺激下，在糖尿病患者脂肪細胞、腎組織、視網膜細胞及周圍神經等組織中高度表達，且在糖尿病及其并發癥的發生、發展中起重要作用。本文就COX-2介導糖尿病及其并發癥的當前證據以及可能的機制做一綜述。

一、COX 概述

環氧化酶（cyclooxygenase，COX）又稱前列腺素內氧化酶還原酶，是催化花生四烯酸轉化為前列腺素的關鍵酶。之前的研究表明COX 有兩種亞型，分別是COX-1和COX-2，前者為結構型，后者為誘導型。近年來發現COX 家族的另外一個亞型即COX-3，它是COX-1 的剪接變體，存在于大腦皮層和脊髓中[1]。在細胞內，COX-1 主要位于內質網，表達于腦、腎、血小板和胃腸道黏膜，參與血小板聚集、胃粘膜血流以及腎血流的調節，以維持細胞、組織和器官生理功能的穩定。COX-2則主要位于核膜，在正常組織細胞中的活性極低，當細胞受到炎癥刺激時，其在炎癥細胞中的表達水平升高?；罨疌OX-2可以催化花生四烯酸產生前列腺素H2（PGH2），而PGH2 并不穩定，可以轉化為幾種活性分子如:前列腺素E2（PGE2），前列環素（PGI2）和血栓素（TXA）等，COX-2的生物學功能是通過這幾種活性分子實現的[2]。其中PGE2 還參與糖尿病、肥胖、高脂血癥、動脈粥樣硬化、心血管疾病等多種代謝性疾病的發生、發展[3]。

二、COX-2與糖尿病

胰島素抵抗是糖尿病發生發展的主要因素，大量研究表明促炎細胞因子（TNF-α，IL-1 and IL-6 等）通過胰島素干擾信號傳導通路引起肝臟、骨骼肌及脂肪組織的胰島素抵抗，降低胰島素介導的葡萄糖攝取，這為炎癥因子參與胰島素抵及糖尿病的發展抗提供了證據[4]。近年來，細胞因子在參與糖穩態的關鍵靶組織中誘導胰島素抵抗的機制成為研究的熱點，其中COX 途徑的花生四烯酸代謝物，尤其是PGE2，是介導胰島素抵抗的重要物質[3]。研究發現COX-2活性高低可初步判斷肥胖大鼠胰島素抵抗和β 細胞功能下降的嚴重程度，其在肥胖的并發癥如2型糖尿病、代謝綜合征中亦可能起著重要作用[5]。Chan 等[6]研究發現在高脂飲食誘導的肥胖大鼠中，脂肪細胞COX-2，EP3 基因表達與TNF-α，單核細胞趨化蛋白-1含量、胰島素抵抗呈強正相關。在2型糖尿病患者的離體胰腺中檢測到COX-2，PGE2受體亞型3（EP3）的表達升高，可通過激活COX-2-PGE2-EP3途徑介導胰島β 細胞凋亡，使用EP3 拮抗劑可抑制該途徑，從而減少細胞凋亡[7]，所以，COX-2-PGE2-EP3 介導的信號通路在胰島素抵抗的發展過程中起著至關重要的作用[6]。此外，相關研究顯示COX-2抑制可通過抑制飲食誘導肥胖模型中COX-2介導的全身氧化應激，從而間接減輕肌肉中的胰島素抵抗，這提示COX-2能夠介導氧化應激反應，從而導致胰島素抵抗[8]。

三、COX-2與糖尿病并發癥

1.COX-2與糖尿病腎病 COX-2在正常腎組織的皮質細胞、髓質的間皮細胞均有表達，可影響腎素釋放和RAS系統調控，并能調節腎小管對鈉的重吸收，維持血壓穩定[9]。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的微血管并發癥，高糖刺激下COX-2在腎組織中高表達，能使腎小球和腎小管結構功能發生改變。在糖尿病腎病KK-A（y）小鼠模型中觀察到，在不同周齡的小鼠中COX-2表達增加，并表現出腎小球系膜基質增厚和結節硬化性病變等腎小球損傷征象[10]。研究發現COX-2介導PGE2 產生導致糖尿病性蛋白尿，并且使用選擇性COX-2抑制劑塞來昔布治療可顯著降低尿蛋白排泄率[11]。以上證據表明COX-2在糖尿病腎組織中上調并導致腎組織損害，但其具體機制尚未完全明確。

DN 常伴隨著足細胞肥大、脫離、凋亡，足細胞損傷是DN 進展的重要因素[12]。COX-2高表達促進了炎癥細胞因子的釋放，破壞了LDLr 通路，導致足細胞的脂質積累和足細胞損傷[13]。COX-2介導的信號可能對足細胞代謝通路以及細胞骨架和關鍵蛋白的結構、功能產生負面影響[14]。腎素-血管緊張素系統（Renin-Angiotensin-System，RAS）是公認的糖尿病腎病介質[15]，腎素受體首先被發現于腎小球系膜細胞中，目前認為局部RAS系統還存在于足細胞中[16]。在糖尿病小鼠足細胞中，COX-2過表達可增加腎素受體的表達，引起足細胞RAS 的局部活化，從而導致足細胞損傷[17]。由此可推測COX-2可能作用于腎小球的足細胞，使足細胞受損，從而導致糖尿病腎病的發生和發展。

2.COX-2與糖尿病視網膜病變 糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者眼底微血管的特征性改變，是一種致盲的嚴重并發癥。公認的DR 發病機制主要是蛋白激酶C（PKC）激活、氧化應激、糖基化終末產物（AGE）生成增多等，目前研究認為炎癥反應與DR 變有關[18]。Tenconi 等[19]將人視網膜色素上皮細胞在高濃度葡萄糖環境中暴露24h后觀察到促炎性白細胞介素（IL-6，IL-8）和COX-2mRNA水平增加。高糖誘導的高滲能增加COX-2的表達，從而促進炎癥、血管生成和視網膜病變，COX-2的表達可能成為糖尿病并發癥的新的標志物[20]。DR 增殖期的典型表現是新生血管的形成，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在高血糖的狀態下表達上調，從而促進內皮細胞增殖、增加血管通透性及誘導新生血管生成，造成視力損害[21]。有學者發現PGE2 在DR 患者玻璃體中濃度升高，且與VEGF 水平呈正相關[22]。細胞外信號調節激酶1和2（ERK1/2）在DR 的發生發展中起著關鍵作用，在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠中，ERK1/2/COX-2/PGE2信號通路介導視網膜血管中G 蛋白偶聯受體91 依賴性VEGF 的釋放[23]。此外，高糖可激活磷脂酶A2（PLA2），使花生四烯酸生成增多，從而誘導COX-2的生成，PLA2/COX-2途徑可進一步誘導VEGF表達，導致視網膜周細胞損害，使用PLA2 或COX-2抑制劑可抑制VEGF 升高和視網膜血管滲漏[24]。所以，COX-2在糖尿病患者中異常表達可能使VEGF 的產生增加，VEGF 又可以特異性地作用于血管內皮細胞，并破壞原有內皮細胞之間的連接，使基底膜松動，誘導視網膜新生血管生成，從而導致糖尿病視網膜病變。

3.COX-2與糖尿病神經病變 糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）常導致下肢感覺異常，引起足部潰爛，增加截肢率。COX-2通路的激活介導糖尿病中的周圍神經功能障礙，使運動和感覺神經傳導速度減慢[25]，而炎癥的調節和氧化應激可能是COX-2介導DPN 的重要機制。AGE 的積累刺激炎性介質的產生和核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB)的激活，被激活的NF-κB 刺激產生COX-2，IL-6，TNF-α等炎癥因子，這些炎癥因子介導的炎癥反應可導致神經元細胞凋亡，神經功能發生障礙[26]。在糖尿病中，COX-2途徑激活還可以介導活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生，一方面，ROS 可導致線粒體負荷過重、功能不全，繼而導致軸突退行性病變；另一方面，ROS 可與COX-2衍生的PGE2 以及增加的AGEs 特異性受體（RAGE）協同作用，可能會創建一個惡性正反饋回路，導致NF-kB 的激活和隨后的炎癥[27]。另外，糖尿病患者存在花生四烯酸的代謝異常，血管內皮細胞表現出COX-2表達增加，前列環素（PGI2)和血栓烷素（TXA2)的比例下降，血管收縮，影響神經內膜血流灌注，造成神經組織缺血缺氧，導致神經損傷[27]。COX-2水平的升高可能還參與糖尿病神經痛覺過敏，阻斷COX-2可緩解糖尿病小鼠神經疼痛[28]，減輕糖尿病神經病變。

四、小結與展望

綜上，COX-2的高表達可導致胰島素抵抗，通過多種途徑介導糖尿病患者血管和神經損傷，COX-2作為一種炎癥介質參與糖尿病及其并發癥發生、發展的相關研究已取得一定的成果。但是，由于它與其他的糖尿病發病機制獨立作用，又相互影響，導致了其復雜性，部分作用機制尚未完全明確，因此，COX-2在糖尿病中的作用仍需進一步研究。如果糖尿病被確定為一種低度炎性疾病，這將為糖尿病的防治和患者的健康帶來福音。