酒精性心肌病的發病機制進展研究

張旭蘭 綜述 阮 冶 審校

（昆明醫科大學附屬精神衛生中心，云南 昆明 650051）

隨著社會的發展，由飲酒造成的各種危害逐漸加大，酒癮住院率也隨之增加。我國飲酒問題成為公共衛生問題。昆明市2005年進行的精神與行為障礙流行病學調查資料顯示：使用酒精所致的精神與行為障礙患病率在所有的精神與行為障礙的患病率當中排第2 位[1]。酒精性心肌病（alcoholiccardiomyopathy， ACM） 是指長期飲酒，使心肌變性，表現為心臟擴大，心功能不全的一種心肌病[2]，屬繼發性心肌病之一。通過回顧文獻，我們將對于酒精性心肌病（ACM） 發病機制的研究進展總結如下：

一、對酒精性心肌病的認識

1884年，病理學家Bollinger 將大量飲酒和年輕人猝死的事件聯系起來。經過尸檢，他發現死者的心臟的特征為：左心室擴大，心肌肥厚。他還發現在德國飲酒量較大的地區，擴心病發生的概率較高，并由此將其命名為“慕尼黑啤酒心臟”。酒精性心肌病（ACM） 這一概念最早在1902年由William McKenzie 被提出[3]，William McKenzie 在他關于動靜脈波動和心臟運動的研究里提到：飲酒的人心臟搏動增強，心臟擴大，靜脈怒張[4]。20 世紀中期，Brigden 開始使用酒精性心肌病這一名稱，此后，確立概念：由于大量酒精的研究，能損害心肌代謝，抑制心功能。

二、流行病學

在發達國家認為，ACM 是引起左心室功能障礙的主要原因。在美國，ACM 在非缺血性心肌病死亡人數中排第一位。流行病學數據表明，ACM占非缺血性心肌病的3.8%～47%[4,5]。最低比率是根據美國馬里蘭州的673 例心臟衰竭的病例統計的。這組病例包括了擴張性心肌病，以及高血壓性、缺血性和瓣膜性心臟病等疾病。一項只納入了擴張性心肌病的歐洲研究顯示，ACM 占非缺血性心肌病的23%～47%[6]。目前關于ACM 占特發性擴張性心肌病的比率引用最多數據是McKenna 和他的同事報道的，結果為40%[3]。擴張性心肌病作為心肌病的一種，其5年存活率只有不到50%，是臨床上常見的引起心臟衰竭的原因。大約20～40%左右的病例是由長期大量喝酒造成的，稱ACM[7]。

三、長期飲酒對心臟的影響

長期大量飲酒可以引起心臟結構的破壞和功能的抑制，并最終發展為心肌病。動物模型結果表明飲酒劑量和射血分數的改變呈線性相關。雖然酒精對心臟起到負性肌力作用，但這一效應經常被兒茶酚胺升高所掩蓋[8]。此外酒精還會阻滯自主神經系統[9]。心肌病是最常見的酒精引起的心臟病，臨床表現多為心室輸出量減少，收縮力減弱，左心室或雙側心室擴張[10,11]。研究表明，大量飲酒持續至少5年以上，才可能導致心肌損害[12]。慢性飲酒引起的心肌損傷動物模型具有一定的局限性，其酒精的攝入總量依然很低[13]。酒精對左心室功能的影響是劑量依賴性的，在早期并沒有明顯的臨床癥狀，隨著疾病的進展，逐漸發展為充血性心力衰竭[14]。在早期，長期大量飲酒的人，可以通過心臟超聲、胸部X 線片、心臟核磁共振等手段診斷發現以亞臨床舒縮功能障礙為主的表現[15]。在大量飲酒的男性人群中，大約1/3 的人有超聲證據顯示心臟舒張充盈功能受限，這被認為是ACM 早期的主要改變[16,17]。長期大量飲酒還會引起左心室射血分數減少、短軸舒縮率下降、左心室直徑變大、心臟重量增加[18]。

四、ACM 的發病機制

酒精作為一種毒性物質，可能引起心肌細胞破壞，造成心肌數目減少，間質重塑等，進而會影響心臟功能。酒精造成的結構改變的機制大概包括：心肌凋亡、心肌細胞興奮收縮偶聯障礙、線粒體內質網改變、胞漿鈣離子流的改變、心肌纖維鈣離子的敏感性改變、線粒體氧化功能改變、蛋白合成下降、肌球蛋白的改變、L 鈣離子通道上調、氧化應激增加、P21 表達、腎素醛固酮系統激活等[19]。ACM 的臨床表現與擴張性心肌病非常相似，且目前尚無特異性的組織、病理、生化標志物。目前，己經有研究試圖揭示酒精性心肌病的病理改變特征[20]。第一個比較ACM 與特發性擴張性心肌病病理特點的研究是由日本學者TeragakiM及合作者在1993年發表的[21]。有研究表明過表達乙醛脫氫酶-2 能拮抗長期大量飲酒所造成的小鼠心肌損害，這種效應是通過激活一些重要信號通路蛋白的磷酸化，如ASK-1，GSK-3beta，GATA4 以及CREB 來實現的[22-25]。與之相反,激活或過表達乙醇脫氫酶能夠加重或加速大量酒精造成的心肌損害，提示乙醛可能部分地參與了ACM 的發病過程。實驗研究表明抑制CYP2E1 能夠通過激活JNK，ASK-1 信號通路，減弱酒精引起的過氧化應激造成的心肌凋亡，從而能夠減輕酒精造成的心肌損害。過表達過氧化氫酶能夠通過調節細胞內鈣穩態及調節Akt 信號通路降低大量飲酒造成的心肌損害[26]。越來越多的證據表明，長期大量飲酒引起的心肌凋亡是造成心臟功能障礙進而發展為心臟衰竭的主要原因[27]。其次有充分的證據表明，長期大量飲酒引起的心肌凋亡主要是通過產生大量的活性氧自由基造成。當細胞在遭受嚴重應激的情況下，細胞內的活性氧自由基的產生和消除失去平衡，導致大量的活性氧自由基的產生。這些活性氧自由基導致脂質物質，蛋白以及DNA 的過氧化，損害了細胞維持自身正常功能的物質基礎，誘發凋亡，嚴重者引起壞死。此外，小鼠實驗結果表明，長期大量的飲酒還可以激活腎素- 醛固酮- 血管緊張素系統，繼而通過激活蛋白激酶C-β1（PKC-β1） 依賴的氧化氮代謝（NOX）引發心肌細胞凋亡，最終發展為心臟衰竭[28]。不僅如此，有研究表明酒精能夠抑制或降低心肌組織中胰島素樣生長因子（IGF-1） 的表達或活性，相反地，卻會增加肌肉生長抑制素（myostatin） 的表達或活性。長期大量飲酒不僅造成心肌細胞凋亡，同時還會抑制心肌組織的修復能力。這種細胞水平上發生的凋亡與修復失衡可能也是長期大量飲酒造成心肌病的機制之一[29]。

五、酒精性心肌病的預后

但酒精引起的心肌損害具有一定的可逆性。研究表明，既往大量飲酒的擴張性心肌病患者中，戒酒者左心室功能改善比少中量飲酒者更明顯。這提示我們，ACM 病人戒酒后，其遠期預后應該比特發性擴張性心肌病（IDCM） 要好。1996年，P.Prazak 等在European Heart Journal 上發表了ACM 與特發性擴張性心肌病預后的比較[30]。他們對23 例ACM和52 例特發性擴張性心肌病患者進行了長達10年的隨訪。結果表明ACM 1年、5年、10年總的存活率分別是100%、81%、81%；而特發性擴張性心肌病1年、5年、10年總的存活率分別是89%、48%、30%；ACM 的遠期死亡率明顯低于特發性擴張性心肌病。2000年，L.Fauchier 等在European Heart Journal 發表了相似的研究，該研究結果表明有70%的人接受醫生建議戒酒，兩組病人心源性死亡的發生率無明顯差異[31]。總體來說，他們得出ACM 病人的預后要比特發性擴張性心肌病要好[32]。

六、總結

ACM 是可逆性心肌疾患，其預后的關鍵是在病程盡可能早的時候立即徹底的戒酒并積極對癥支持治療。但目前對ACM的研究多數為與擴張性心肌病的對比性研究，針對ACM在酒精依賴患者中的發病率及治療預后仍鮮有研究。文章從多方面綜述了ACM潛在的發病機制，但其確切的發病機制尚未完全明確。隨著社會的進步、科技的發展，相信ACM 確切的發病機制定會明確，并為ACM的診斷與治療帶來新的突破。