黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療進(jìn)展期胃癌臨床研究※

張文山 左東明 何淑兵 智英輝

(河北省石家莊市第一醫(yī)院普外三科，河北 石家莊 050017)

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，進(jìn)展期胃癌是指癌組織已經(jīng)浸潤到黏膜下層，進(jìn)入肌層或已穿過肌層達(dá)漿膜者。化療是臨床上治療進(jìn)展期胃癌的主要方法之一，但往往副作用大，不良反應(yīng)多，甚至常導(dǎo)致部分患者不能按療程完成化療[1]。近年來，中醫(yī)藥在胃癌的治療中取得了長足進(jìn)展,根據(jù)其獨特的理論體系，聯(lián)合化療治療不僅能夠顯著提高臨床治療效果，而且還能減輕化療藥物的毒副作用[2-4]。2015-01—2016-07，我們在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芪注射液、丹參注射液治療進(jìn)展期胃癌65例，并與單純化療治療65例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部130例分別為河北省石家莊市第一醫(yī)院消化內(nèi)科(40例)、腫瘤內(nèi)科(40例)及普通外科(50例)進(jìn)展期胃癌住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組65例，男37例，女28例;年齡45～75歲，平均(50.97±3.12)歲;腫瘤直徑3.0～5.0 cm，平均(3.75±0.53)cm；病理分型:黏液腺癌17例，乳頭狀腺癌13例，管狀腺癌13例，印戒細(xì)胞癌11例，低分化腺癌7例，鱗狀細(xì)胞癌4例。對照組65例，男29例，女36例;年齡46～78歲，平均(51.35±3.67)歲；腫瘤直徑3.2～5.1 cm，平均(3.68±0.45)cm；病理分型：黏液腺癌13例，乳頭狀腺癌15例，管狀腺癌13例，印戒細(xì)胞癌14例，低分化腺癌5例，鱗狀細(xì)胞癌5例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)制訂的《胃癌臨床實踐指南》中進(jìn)展期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有其他惡性腫瘤者；1年內(nèi)有過其他腫瘤相關(guān)治療者，如化療、放療、靶向治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療等；6個月內(nèi)服用過可能會干擾本研究結(jié)果的藥物者；入組前存在惡病質(zhì)，各系統(tǒng)重要臟器有嚴(yán)重功能障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規(guī)FOLFOX化療方案治療[5]。①第1 d，注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050962)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中，靜脈滴注2～3 h；注射用左亞葉酸鈣(江蘇恒瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080718)100 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中,靜脈滴注1 h；氟尿嘧啶注射液(天津金耀氨基酸有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959)500 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注4～6 h。②第2～5 d，注射用左亞葉酸鈣100 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中,靜脈滴注1 h；氟尿嘧啶注射液500 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注4～6 h。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020179)20 mL，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，每日1次靜脈滴注；丹參注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020176)20 mL，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，每日1次靜脈滴注。

1.3.3 療程 2組均以3周為1個周期，共治療6個周期。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①2組治療前后均行電子胃鏡及CT檢測，比較腫瘤直徑大小及腫瘤侵襲達(dá)肌層例數(shù)變化情況。②比較2組治療前后血清VEGF及CEA水平變化情況，均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒購自北京中山生物技術(shù)公司。③比較2組治療期間藥物的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，參照世界衛(wèi)生組織(WHO)化療藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評定：0級，無；Ⅰ級，輕度；Ⅱ級，中度，可耐受；Ⅲ級，重度，部分患者不可耐受；Ⅳ級，十分劇烈，不可耐受[5]。④2組患者均隨訪3年，比較生存率及生存時間的情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版進(jìn)行評價[6]。完全緩解(CR)：腫瘤病灶全部消失，并保持4周；部分緩解(PR)：病灶縮小≥30%，并保持4周；穩(wěn)定(SD)：病灶縮小<30%，但并不屬于進(jìn)展；進(jìn)展(PD)：病灶較治療前擴大≥20%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR例數(shù)表示有效，SD+PD例數(shù)表示無效。

本系統(tǒng)是一個以傳感器數(shù)據(jù)采集、物聯(lián)網(wǎng)窄帶通信傳輸、數(shù)據(jù)庫應(yīng)用、網(wǎng)絡(luò)平臺分享為一體的數(shù)據(jù)采集、分析管理系統(tǒng)。通過各類傳感器數(shù)據(jù)采集后進(jìn)行匯聚，采用PHP+MYSQL技術(shù)實現(xiàn)本系統(tǒng)的開發(fā)。PHP語言簡單、功能強大，而MYSQL是一個非常優(yōu)秀的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，方便使用，性能穩(wěn)定。國內(nèi)外許多知名網(wǎng)站和應(yīng)用均使用該數(shù)據(jù)庫作為數(shù)據(jù)的存儲。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后血清VEGF及CEA水平變化比較 見表2。

表2 2組治療前后血清VEGF及CEA水平變化比較

由表2可見，治療組治療后VEGF及CEA水平與本組治療前比較均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后VEGF及CEA水平均明顯低于對照組治療后(P<0.05)。對照組治療后VEGF及CEA水平雖也有下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后腫瘤直徑及侵襲達(dá)肌層例數(shù)變化比較 見表3。

表3 2組治療前后腫瘤直徑及侵襲達(dá)肌層例數(shù)變化比較

由表3可見，治療組治療后腫瘤直徑及侵襲達(dá)肌層例數(shù)與本組治療前及對照組治療后比較，腫瘤直徑縮小，侵襲達(dá)肌層例數(shù)減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組治療后腫瘤直徑及侵襲達(dá)肌層例數(shù)雖也有一定改善，但與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組治療期間藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表4。

表4 2組治療期間藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

表4數(shù)據(jù)經(jīng)Ridit分析比較顯示，2組治療期間藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組輕于對照組。

2.5 2組隨訪3年生存率及生存時間比較 見表5。

表5 2組隨訪3年生存率及生存時間比較 例

由表5可見，2組3年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但2組生存時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組生存時間長于對照組。

3 討 論

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，死亡率很高,據(jù)WHO統(tǒng)計中晚期胃癌患者的5年生存率不足20%[7]。VEGF及CEA是判斷進(jìn)展期胃癌療效和進(jìn)展的重要指標(biāo)，VEGF主要由腫瘤細(xì)胞及腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌，是具有促進(jìn)異常血管過度生成、加快內(nèi)皮細(xì)胞分裂作用的細(xì)胞因子，與腫瘤的血管生成有關(guān)，腫瘤周圍異常血管過度生成也是惡性腫瘤的最基本病理特點[8-9]；CEA也主要是由腫瘤組織產(chǎn)生的一種糖蛋白，在正常人體血清中可微量存在，但有腫瘤發(fā)生時其水平可明顯上升，是一個廣譜性腫瘤標(biāo)志物，對評估腫瘤治療的效果、病情發(fā)展及預(yù)后具有重要的臨床意義[10]。目前，進(jìn)展期胃癌治療的主要目的為改善患者的癥狀,延長生存時間，主要治療方法有手術(shù)、放療、化療等，其中手術(shù)治療可以提高早期患者的生存率,但大部分患者診斷時已屬于中晚期,失去了手術(shù)時機,因此要想提高進(jìn)展期胃癌患者的生存率,除了早期診斷、早期治療外,手術(shù)以外的綜合治療也十分重要[11-12]。FOLFOX化療方案是目前廣泛應(yīng)用于消化道惡性腫瘤的治療方案之一,是由奧沙利鉑、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶3種藥物組成的化療方案，具有療效確切且毒副作用相對較少的優(yōu)點，但仍不可避免對人體正常細(xì)胞及自身免疫系統(tǒng)造成不同程度的損傷，進(jìn)而對患者的生活質(zhì)量及治療效果造成影響。因此，如何減輕藥物毒副作用，提高治療效果一直都是臨床研究的熱點[13-14]。

中醫(yī)在進(jìn)展期胃癌的治療中注重整體觀，認(rèn)為其發(fā)生是多因素相互作用的結(jié)果，與六淫、情志、飲食、痰飲、瘀血等有關(guān)，主要是由于正氣受損，陰陽失調(diào)，臟腑失和，導(dǎo)致氣血瘀滯,毒邪蘊結(jié)，瘀積成瘤，為本虛標(biāo)實之證，正氣虛衰貫穿疾病的始終，邪實是病體的客觀存在[15]。《內(nèi)經(jīng)》中有言“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”，因此進(jìn)展期胃癌的治療應(yīng)以扶正固本、益氣活血消積為原則，治病求本，扶正祛邪，增強機體的抗病能力,才能達(dá)到治療腫瘤的目的[16]。黃芪注射液和丹參注射液都是臨床輔助治療惡性腫瘤的常用藥。黃芪注射液主要由黃芪的有效成分組成，具有益氣養(yǎng)元、扶正祛邪的功效。丹參注射液主要由丹參的有效成分組成，具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心的功效。代引海等[17]觀察黃芪注射液在胃癌患者化療中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示黃芪注射液能夠明顯提高化療療效，提高遠(yuǎn)期疾病控制率，改善機體免疫功能，減輕化療所致的毒副作用，提高患者生活質(zhì)量。樊淑梅等[18]采用丹參注射液治療胃癌患者術(shù)后血液高凝狀態(tài)，結(jié)果顯示丹參注射液能夠明顯改善患者術(shù)后的凝血功能，降低凝血指標(biāo)水平，預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓形成。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪能增強腫瘤患者的免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[19]，黃芪多糖還可顯著提高脾臟中巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的活性，提高小鼠抗腫瘤能力[20]；丹參酮ⅡA可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖發(fā)揮抗腫瘤作用[21]，丹參還能改善心肌缺血和缺氧的癥狀，同時具有清除氧自由基、改善腫瘤患者微循環(huán)障礙、減少化療所致的心肌損傷、促進(jìn)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的體外擴增等功效[22-23]。

本研究結(jié)果顯示，治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05)，治療組治療后VEGF及CEA水平均明顯低于對照組(P<0.05)，腫瘤直徑明顯小于對照組(P<0.05)，侵襲達(dá)肌層例數(shù)明顯少于對照組(P<0.05)，發(fā)生的毒副反應(yīng)輕于對照組(P<0.05)，生存時間明顯長于對照組(P<0.05)。提示黃芪注射液聯(lián)合丹參注射液治療進(jìn)展期胃癌臨床療效確切，可明顯降低VEGF及CEA水平，抑制腫瘤生長，減輕藥物毒副反應(yīng)，延長患者生存時間，提高臨床療效，值得臨床借鑒參考。