琥珀消石顆粒治療膽石癥肝膽濕熱、氣血瘀滯證的臨床研究

陳 靜，孫云霞*，沈 洪，劉 芳，鄒建東，周萬輝

(1 南京中醫藥大學附屬醫院，南京 210029；2 山東沃華醫藥科技股份有限公司，濰坊 261011)

膽石癥又稱膽結石，膽結石是身體膽道系統如膽囊或者膽管內出現結石的病癥。膽石癥是常見的病癥之一，結石病發的主要位置在膽囊頸部或膽囊管，這些位置由于結石誘發感染，出現急性炎癥。臨床表現特點是腹痛，反復出現，位置可能在右上腹，且病發時無食欲，消化系統受影響而引發便秘等不良反應[1-2]。中醫研究報告提示[3]，肝膽濕熱、氣血瘀滯證是該疾病最主要的臨床證型。本研究通過采用分層區組、隨機雙盲、平行對照法，觀察并記錄218例膽石癥患者治療前和治療后的身體特征變化，分析琥珀消石顆粒治療膽石癥肝膽濕熱、氣血瘀滯證的臨床療效，并觀察該治療方法的安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從6家醫院(南京中醫藥大學附屬醫院、河南中醫藥大學第一附屬醫院、河南省中醫藥研究院、江西中醫藥大學附屬醫院、湖北中醫藥大學附屬醫院、山東中醫藥大學附屬醫院)選取218例于2014年10月20日～2016年11月20日接受治療的膽石癥患者。本研究通過倫理委員會同意和監督實施。

本研究以分層區組、隨機雙盲、平行對照的原則進行分組，隨機獲得試驗組和對照組，將218個號碼，從001～218進行分配。采用雙盲法設計，第一級為各病例號對應的組別(A組和B組)，第二級為兩組對應的處理(試驗組和對照組)。隨機編碼表由組長單位建立，兩級盲底分別單獨密封，各一式兩份，分別存放于組長單位藥物臨床研究基地和申辦者。試驗用藥由申辦者生產、包裝、提供。

1.2 診斷標準

1.2.1西醫診斷標準

癥狀體征[4]：① 膽囊結石：患者腹部有出現疼痛的發病史，發病位置為上腹或右上腹，食用油膩食物會增加疼痛。膽石癥在未出現梗阻或繼發性感染時，患者的癥狀不明顯，隱約出現上腹疼痛、脹氣。當發生膽囊管梗阻時，陣痛持續明顯，伴有嘔吐、發熱或黃疸體征。查體：疼痛部位為右上腹，出現腹肌陣發性疼痛，墨菲征陽性，膽囊可偶爾摸到腫脹變大。② 肝膽管結石：患者的肝區、胸部下區位陣痛性，可延續到肩背，上腹陣痛，急性癥狀，寒戰發熱，陣痛不斷，黃疸明顯，肝區按壓疼痛。查體：上腹陣痛，寒戰發熱，肝臟部位腫大。③ 膽總管結石：病癥慢性期的特點不明顯，僅出現輕微的腹部疼痛，飲食方面出現輕微消化問題。急性期則出現明顯的上腹絞痛，肩背陣痛，發熱或黃疸明顯，右上腹出現腫脹的觸摸感。伴有嘔吐、尿黃，大便顏色泛土色。查體：腹部上方出現疼痛，按壓陣痛可發現腫大，肝部位出現腫大。④ 慢性結石性膽囊炎：腹部出現脹痛，特別是右上腹，肩胛區域伴有隱痛，進食油膩食物加劇惡心、嘔吐癥狀，腹脹或間歇性的疼痛，輕按上腹出現輕度疼痛，沒有陽性體征。

實驗室檢查：急性期白細胞計數、中性粒細胞計數、血清轉氨酶[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)]、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)均可增高。

X線檢查：腹部平片，有結石顯影。

B超檢查：可顯示膽囊大小、膽囊壁厚度、膽管擴張及結石數量、大小等。

CT、經皮經肝穿刺膽道造影(PTC)、經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等檢查：顯示結石大小、數量及膽管擴張程度。

1.2.2中醫辨證標準

肝膽濕熱、氣血瘀滯證：腹部出現陣痛，位置為右上，可延續到肩胛，因情志變動惡化，食欲不佳，或有納差、腹脹、嘔吐等，可見惡寒或發熱。舌稍紅苔膩，脈弦緊[4]。

1.3 納入標準和排除標準

1.3.1納入標準

① 有癥狀的膽囊結石者。② 影像學檢查(超聲、CT等)證實膽囊內確實有結石者。③ 年齡18～80歲者。④ 發病1周內未接受膽石癥的中西藥物治療者。⑤ 根據《藥物臨床試驗質量管理規范》，自愿簽署知情同意書者。

1.3.2排除標準

① 急性壞疽性膽囊炎、急性梗阻性化膿性膽管炎、膽囊穿孔腹膜炎、萎縮性膽囊炎、膽源性胰腺炎、膽絞痛者；膽囊摘除術后膽總管結石者；既往有胰腺炎病史者。② 經檢查證實膽囊結石>0.8 cm，出現器質性病變，如膽總管結石、膽囊管結石等，這些病癥誘發病變后狹窄者。③ 體溫≥37.5 ℃，白細胞超過10×109/L，中性粒細胞≥80%，TBil高于正常值2倍以上者。④ 妊娠期、哺乳期婦女。⑤ 嚴重原發性器官組織疾病、心肺功能缺失、病重腫瘤或艾滋病、腎功能異常者。⑥ 身體存在缺陷者，如盲人、聾啞人以及有智力問題、精神問題者。⑦ 酗酒、藥物過量使用者。⑧ 有減少入組可能性或產生其他病變者，如工作環境經常變動的，會導致隨訪中斷，不易完整觀察者。⑨ 藥物或食物過敏者。⑩ 在接受其他藥物治療者。

1.4 治療方法

在常規治療(低脂、低蛋白飲食，忌酒、忌飽餐)的基礎上，對照組加用琥珀消石顆粒安慰劑(由組織方按要求制作提供，批號：041203，規格：15 g/袋)治療，1袋/次，tid；試驗組加用琥珀消石顆粒(由組織方提供，批號：041202，規格：15 g/袋)治療，1袋/次，tid。4周為一個療程，每周末復診1次。連續觀察一個療程。

本研究組織方根據《試驗用藥包裝表及包裝規定》進行用藥包裝，有完整的出品記錄和專人復核。

1.5 觀察指標

1.5.1排石療效

膽石癥排石療效B超評定標準[5-6]：① 痊愈：B超檢查結石消失。② 顯效：B超檢查結石排出率≥50%，或最大結石變小50%以上。③ 進步：B超檢查結石較治療前減少或結石變小。④ 無效：B超檢查結石無改變。總有效率=(痊愈+顯效+進步)×例數/總例數。

1.5.2中醫癥狀評分

主要癥狀[3]：腹部出現陣痛，部位右上。次要癥狀：納差、噯氣、大便秘結、惡心、口苦、尿黃。右上腹脹滿疼痛按發作次數分為正常、輕度、中度、重度，分別記為0、3、6、9分；按疼痛程度分為正常、輕度、中度、重度，分別記為0、1、2、3分；納差、噯氣、大便秘結、惡心、口苦、尿黃按無、有分別記為0分或1分。

1.5.3安全性指標

檢查血常規、尿常規、大便常規、心電圖、肝功能(ALT)、腎功能[血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)]。統計并記錄不良事件類型、程度、發生率。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

試驗入組252例，脫落17例，剔除17例，脫落剔除率13.49%。符合PPS 218例、FAS 246例、SS 248例。兩組FAS患者的基線資料比較分析，具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 n=123

2.2 排石療效

試驗組總有效率(58.41%)高于對照組(24.76%)，有顯著統計學差異(P<0.01)。見表2。

表2 兩組B超檢查排石療效比較 n(%)

2.3 主要癥狀治療

治療后，近1周兩組疼痛發作次數、疼痛記分下降值和疼痛消失比較顯示，試驗組癥狀改善優于對照組，均有顯著統計學差異(P<0.01)。見表3。

表3 兩組疼痛發作次數、疼痛記分下降值和疼痛消失情況比較

2.4 次要癥狀治療

治療后，試驗組納差、噯氣、大便秘結、惡心、口苦和尿黃臨床改善優于對照組，均有顯著統計學差異(P<0.01)。見表4～表9。

表4 兩組患者納差記分下降值及消失情況

表5 兩組患者噯氣記分下降值及消失情況

表6 兩組大便秘結記分下降值及消失情況

表7 兩組惡心記分下降值及消失情況

表8 兩組口苦記分下降值及消失情況

表9 兩組尿黃記分下降值及消失情況

2.5 安全性分析

兩組均未發生不良反應及不良事件， 治療結束后兩組均有少量患者出現理化檢查異常，無統計學差異(P>0.05)。對理化檢查出現異常的患者進行個體分析發現，異常結果均略低于或高于正常值范圍且無臨床意義，并均已排除由試驗藥物引起的可能。

3 討論

膽石癥屬于中醫學的“脅痛”“黃疸”“腹痛”“膽脹”等范疇。《靈樞·脹論》記載了該病癥，認為膽脹者即為膽石癥，出現脅下陣痛或腹脹或口干發苦。《傷寒論》記載了該病癥表現癥狀和治療藥物，認為膽石癥脅下觸摸硬腫、無法進食、嘔吐、脈象沉緊，可給予小柴胡湯治療。若出現黃疸、小便黃、腹部腫脹者，可“茵陳蒿湯主之”[7]。《膽石癥中西醫結合診療共識意見(2017年)》指出[5]，膽石癥的病發與肝膽和脾臟有關，引發膽石癥會與痰、濕、瘀、熱因素有關系。結合中醫學對膽石癥的記載，可以發現膽石癥可能與肝膽濕熱、氣血瘀滯等有關。清除肝膽濕熱、氣血瘀滯，有助于治療膽石癥[8]。

琥珀消石顆粒由琥珀、赤小豆、當歸、海金沙、金錢草、雞內金、蒲黃、牛膝、郁金組成。其中，琥珀能利小便、通經絡、化瘀血、清心肺；海金沙、金錢草、雞內金、赤小豆配伍具有利膽消除黃疸、通氣化濕的功效；當歸、蒲黃、牛膝、郁金可促進血液循環、通淋。所有藥物配伍實現疏肝利膽、化濕利尿[9-10]。同時，方中蒲黃、郁金還具有止痛的功效，對于膽石癥造成的疼痛癥狀也具有一定的改善作用[11]。

本研究結果顯示，經琥珀消石顆粒治療4周后，患者膽囊結石淤積狀況得到改善，右上腹疼痛、納差、噯氣、便秘、惡心、口苦、尿黃等臨床癥狀有所好轉，試驗組各指標均優于對照組，具有統計學差異。同時，在安全性方面未發現琥珀消石顆粒引起不良反應的證據。

綜上所述，琥珀消石顆粒可以有效治療膽石癥，且具有一定的安全性。