陣發性睡眠性血紅蛋白尿合并腦靜脈竇血栓形成1例并文獻復習

王 輝，朱碧宏

(臺州市第一人民醫院神經內科，臺州 318020)

陣發性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一種罕見的獲得性造血干細胞克隆性疾病，臨床上以溶血性貧血、骨髓造血功能衰竭、血栓形成為特征表現，它是由于體細胞xp22.1上的磷脂酰肌醇聚糖A(PIGA)基因突變引起糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定蛋白合成障礙，導致細胞膜上起抑制補體激活功能的膜蛋白丟失，包括CD55(DAF)、CD59(MIRL)，使異常的血細胞更容易受到補體攻擊，紅細胞、白細胞和血小板都是補體的攻擊目標[1]。

腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)是指由多種原因引起的腦皮質靜脈、腦深部靜脈或靜脈竇的血栓形成[2]。病因主要包括感染性、非感染性及不明原因3種，其中PNH是CVST病因中較為罕見的一種。PNH患者血液中的游離血紅蛋白增多和補體系統異常參與血管內皮的損傷，可能是血栓形成的首要原因[3]。PNH合并CVST相關報道較少，現就本院神經內科收治的1例PNH患者發生CVST的病例進行報道，并回顧復習相關文獻，以提高神經科醫生對PNH引起CVST的認識及診療水平。

1 病例簡介

1.1 基本情況

患者，男，22歲，因“頭痛伴右側肢體無力5天”于2020年1月11日入住本院神經內科，患者入院前5天開始出現頭痛，以前額部及頭頂部持續性脹痛為主，伴右側肢體力弱，表現為肢體抬起困難，伴惡心嘔吐，嘔吐物為胃內容物，3天前到外院就診，查頭顱核磁共振成像(MRI)提示枕大池蛛網膜囊腫。配口服藥(具體藥物提供不詳)治療后無緩解，且頭痛逐漸加重，遂至本院就診。

1.2 既往史

患者半年前因“解醬油色尿1周”入住本院血液科，住院期間血常規提示三系造血細胞均減少。骨髓細胞學檢查提示骨髓紅系增生活躍，粒紅比例倒置，部分幼紅細胞可見核型不規則、嗜多色紅細胞稍多見、巨核細胞正常、產板功能差，考慮溶血改變。骨髓病理提示骨髓增生程度大致正常，紅系增生為主，巨核系增生低下，三系均分化成熟，未見明顯特異性病理改變。骨髓染色體：46XY。外周血葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)檢測陰性，外周血氣單胞菌溶素變異體(FLAER)/CD14缺失92.89%，FLAER/CD24缺失97.32%。腹部電子計算機斷層掃描(CT)提示巨脾(圖1)。脾臟超聲提示脾臟增大，脾門處大量迂曲擴張血管，且酸溶血(HAM)試驗陽性。診斷“PNH、脾功能亢進”，住院期間予糖皮質激素減輕溶血癥狀，輸注血小板替代治療，患者巨脾，建議可行脾臟切除減輕脾功能亢進癥狀，患者及患者家屬考慮后決定至外院手術治療，住院9天后患者解醬油色尿緩解出院。本次發病的1個月前患者在南京某醫院行“脾切除術”，手術過程順利，主管醫師建議適當抗凝治療，患者出院后抗凝20天后自行停用。

圖1 既往腹部CT

1.3 入院查體

患者2020年1月11日入院查體，體溫36.5 ℃，脈搏129次/min，呼吸22次/min，血壓134/109 mmHg；意識清,對答切題，言語清楚；左瞳3.0 mm，對光反射靈敏，右瞳3.0 mm，對光反射靈敏；眼球運動兩側不到邊,無眼球震顫；額紋對稱，鼻唇溝對稱，伸舌居中；左側肢體肌力5級，右側肢體肌力2級，肌張力正常，淺感覺右側減退；雙側巴氏征陰性，雙肺呼吸音清晰、對稱，未聞及干濕性啰音；腹平坦,心臟聽診大致正常，腹部可見手術瘢痕。

1.4 輔助檢查

2020年1月11日本院血常規檢查記錄，白細胞計數8.3×109/L,血紅蛋白112 g/L,血小板計數91×109/L,D-二聚體14.86 μg/ml,肝腎功能、心肌酶譜、電解質均未見明顯異常。顱腦平掃CT提示左側頂葉腦出血，左額部條狀高密度影，考慮靜脈血栓形成(圖2)。

圖2 入院時頭顱CT

1.5 診治經過

入院后予低分子肝素抗凝、甘露醇脫水降顱壓及護腦、補液等治療。鑒于入院當天頭顱CT提示左側頂葉腦出血，病因不能排除外靜脈血栓形成，當日急查頭顱靜脈血管顯像CT(CTV)提示上矢狀竇、竇匯及兩側額部部分皮層靜脈血栓形成。結合患者臨床癥狀及影像學檢查，患者診斷靜脈竇血栓形成明確，征得家屬同意后立即行腦血管造影，提示上矢狀竇、竇匯、兩側橫竇血栓形成(圖3)，行solitaire顱內支架取栓治療后提示雙側橫竇顯影通暢，上矢狀竇下段通暢，但上段仍閉塞，開通困難。術后立刻復查CT未見出血，考慮患者靜脈竇未完全通暢，術后轉神經內科重癥監護病房(NICU)鎮靜、鎮痛、抗凝、利尿、脫水、降顱壓等治療。入院次日復查頭顱CT提示兩側頂葉混雜密度影，考慮靜脈竇血栓所致。次日夜間患者癇性發作1次，表現為雙上肢陣攣性抽搐，持續30 s后緩解，考慮癥狀性癲癇，予加用左乙拉西坦及丙戊酸鈉抗癲癇藥物后患者肢體抽搐未再發。但結合復查頭顱CT情況考慮患者顱內水腫明顯，予加強脫水，加用人血清白蛋白及呋塞米聯合甘露醇強化脫水治療，24 h總出量最多時達6850 ml，入院d 6患者能睜眼，左側肢體偶有自主活動，期間動態復查頭顱CT均提示兩側頂葉混雜密度影(圖4)。閱片顱內情況基本同前，無明顯加重，患者意識狀態逐漸好轉，生命體征平穩，復查頭顱CT提示顱內出血平穩，腦腫脹好轉，逐漸減量甘露醇、停用人血清白蛋白并轉普通病房康復鍛煉治療。住院康復3周后患者肢體肌力明顯好轉，右上肢肌力4級，右下肢肌力3級，家屬商量后決定至康復機構長期康復治療，住院1個月后患者辦理出院，出院帶藥利伐沙班片(20 mg/d)。但患者出院后一直不規律服用利伐沙班片，出院4個月左右患者突然出現腹痛、伴頭暈、惡心嘔吐至本院就診，急診全腹部CT檢查，提示門靜脈血栓形成，頭顱CT提示蛛網膜下腔出血。再次收住入院，完善頭顱核磁共振(MR)檢查，提示靜脈竇血栓形成。患者再次出現靜脈竇血栓形成，合并門靜脈血栓，并且開始出現持續無尿，心、肺、腎、肝多臟器功能衰竭，最后家屬放棄治療自動出院。

圖3 腦血管造影

圖4 復查頭顱CT

2 討論

CVST是一種少見的卒中類型，約占所有卒中的0.5%，任何年齡均可發病，女性發病率高于男性，男女比例約1∶3。雖然PNH患者血小板常降低，但仍有較高概率(14%～40%)形成血栓。主要發生于肝門靜脈系統，此外深靜脈、肺動脈、心腦血管等也是血栓形成的常見部位，腸系膜靜脈、脾靜脈、腎靜脈以及腦靜脈竇和真皮血管等為更少見部位[3]。PNH患者腦靜脈竇血栓形成通常累及上矢狀竇，引起水腫、皮質充血和出血性梗死，臨床表現為顱內壓增高、局灶性神經功能缺損、意識狀態改變等。CVST患者中約40%會出現癲癇發作，特別是皮質靜脈血栓形成、上矢狀竇血栓形成的患者。對于無明顯卒中危險因素的患者出現頑固而持久的頭痛或卒中樣表現應提高警惕。此外，對不符合血管分布區的出血性梗死灶也應考慮到CVST可能。

PNH患者血栓形成原因可能與多種危險因素有關，包括補體激活血小板功能異常、血管內反復溶血、紅細胞釋放二磷酸腺苷(ADP)、一氧化氮的耗竭等，均可使血小板聚集增強、血漿凝血因子活性增高及纖溶受損。PNH患者的粒細胞克隆與血栓形成風險相關，克隆率超過50%的患者10年累積血栓發生率為34.5%，克隆率低于50%的患者為5.3%[4]。使用依庫珠單抗后，血栓發生率明顯降低，血栓事件從每100例患者，年7.37例減少到1.07例。在長期隨訪中，持續血栓事件相對減少81.8%[5-7]。

CVST患者的影像學檢查尤為重要。顱腦CT掃描，特別是高分辨率CT掃描是最簡便和經濟的檢查手段。頭顱CT可見空三角征、束帶征、高密度三角征等。磁共振靜脈造影(MRV)或CTV檢查能發現病變靜脈顯影情況，具有重要診斷價值。數字減影血管造影(DSA)是診斷CVST的金標準，可明確病灶部位靜脈竇顯影情況。

CVST患者的治療選擇包括去除病因、抗凝、溶栓、脫水劑降顱壓等。而PNH患者血栓形成急性期可應用華法林或低分子肝素抗凝治療。但部分PNH患者合并骨髓衰竭，抗凝出血風險大且肝素可能引起血小板減少，進一步增加抗凝治療期間出血風險，甚至可能導致原有血栓加重或新發血栓形成。對有危及生命的血栓形成的PNH患者，應考慮溶栓治療或其他侵入性干預措施，如下腔靜脈或肝靜脈的血管成形術、經頸靜脈肝內門靜脈分流術、門靜脈分流術、脾腎分流術等[8]。緩解期口服抗凝藥服用時間尚不確定。如果CVST是繼發于一過性的危險因素，建議可持續服用口服抗凝藥3個月；對于先天性CVST和有血栓形成傾向的患者，建議可持續服用6～12個月；對于發生2次以上CVST以及具有明顯遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長期抗凝治療[9]。目前認為華法林預防性抗凝治療可用于PNH克隆比例較高(粒細胞GPI-AP缺失比例>50%)而無禁忌證的患者[10-11]。但是需注意的是，PNH患者可能存在食管痙攣或腸系膜功能不全導致患者進食不規律[12]，無法維持治療性國際標準化比值(international normalized ratio，INR)水平。

單純PNH多呈慢性過程，極少數可呈急性起病，其預后與補體敏感的紅細胞量、骨髓再生障礙程度及有無并發癥相關。中數生存期約10年，也有患者病程長達20年，國內主要死因是出血和感染，國外是血栓形成[13-14]。其中年齡大于40歲、發生骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)、急性髓細胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)、發生血栓事件及感染均是影響生存的不良因素[15]。

PNH患者中伴危險因素的人群有較高CVST患病率，如果能及時識別和治療PNH，總體預后良好。目前關于PNH患者發生CVST的資料多為病例報告[16]，尚無系統性的綜述發表。本例年輕患者行脾臟切除術后抗凝中斷后發生第1次血栓事件，癥狀控制后接受利伐沙班抗凝治療，本可大幅降低后續血栓事件風險，但由于患者緩解期出院在家未能規律服用抗凝藥物，再次引起全身廣泛血栓事件。該患者年齡輕、病情重、反復住院治療，最終造成多臟器功能衰竭，放棄治療自動出院。本病例重在提醒臨床醫生對于已經發生血栓事件的PNH患者規律服用抗凝藥物的重要性，且經濟條件好的患者可以考慮應用依庫珠單抗減少血栓事件。