鞘內注射諾西那生鈉治療Ⅰ型脊髓性肌萎縮癥患兒的麻醉管理

黃 慶， 鄭碧瓊， 林蘭英

脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)是一種運動神經元存活基因1缺失或突變引起的罕見的遺傳性神經肌肉疾病。運動神經元功能紊亂導致進行性肌無力、呼吸功能不全，臨床主要表現為進行性、對稱性、肢體近端為主的廣泛性弛緩性麻痹與肌萎縮，而智力發育及感覺均正常。SMA在活產嬰兒中的發生率是1/6 000～1/10 000，人群攜帶率達1/40～1/60[1]。既往對于SMA并無有效的治療方法。2019年10月10日，我國首個也是目前唯一一個獲批的SMA特效治療藥物諾西那生鈉(商品名：Nusinersen)注射液在北京、上海、福州、杭州、長春5個城市同步開啟患者治療，首批共計10位患者接受了諾西那生鈉鞘內注射。本研究回顧性分析筆者醫院兩例確診為Ⅰ型SMA患兒行諾西那生鈉鞘內注射治療的7次診療過程，探討治療過程中的麻醉管理要點。

1 對象與方法

1.1對象 2019年10月-2020年5月于筆者醫院確診為Ⅰ型SMA的患兒兩例，共行諾西那生鈉鞘內注射治療7次。兩例患兒的一般資料見表1。

病例1：出生后3月齡發病，抬頭不穩，踢腿無力，7月齡確診Ⅰ型SMA，23月齡起已于日本東京女子醫科大學接受諾西那生鈉治療4次。至筆者醫院首次治療時38月齡，體質量12.3 kg，自主呼吸，抬頭穩，會左右翻身，可雙手支撐，俯臥時不能仰頭，獨坐時間較前延長，不能扶站，雙手可抓握東西，雙下肢可平移，不能抬離床面。

病例2：出生后2.5月齡發病，5月齡確診Ⅰ型SMA，9月齡出現呼吸困難表現，病情逐漸加重，12月齡開始吞咽困難，需鼻飼飲食及無創呼吸機支持，21月齡行胃造瘺術。至筆者醫院首次鞘內注射治療時36月齡，體質量12.5 kg，能閉眼，雙眼可追物，不能抬頭、翻身，除面部表情肌外僅雙上肢手指可輕微活動，雙下肢完全不能活動，需持續無創呼吸機支持，口腔分泌物多，吞咽困難，約15 min需進行一次口腔分泌物吸引，食物由胃造瘺處飼入。

表1 兩例Ⅰ型SMA患兒治療前一般情況

1.2方法

1.2.1麻醉前評估 術前筆者所在團隊進行了多學科協作診療(multi-disciplinary treatment，MDT)：由神經內科醫師、兒科醫師及護士、麻醉科醫師共同對患兒術前的臨床表現、體格檢查情況、營養狀況、心肺功能、肝腎功能、凝血功能、腰椎X線檢查、基因診斷情況等進行評估，協商制定麻醉方案、操作流程、應急預案等。與家屬充分溝通，取得其知情同意。

兩例患兒經過術前MDT評估，肝腎功能、凝血功能均無異常，無脊柱側彎、椎間隙正常，無鞘內注射禁忌(表2)。結合患兒的呼吸功能、吞咽功能及肌力情況，筆者團隊討論后決定病例1在丙泊酚靜脈麻醉下完成鞘內注射治療，病例2在局部浸潤麻醉下完成鞘內注射治療。

表2 兩例Ⅰ型SMA患兒術前評估情況

1.2.2麻醉方法 病例1共進行2次鞘內注射治療，均于丙泊酚(批號：19273050，德國貝朗公司)全靜脈麻醉下完成，方法如下：患兒入手術室前予以靜脈推注丙泊酚2.0 mg/kg，入睡后抱入手術室予以面罩給氧，監測心電圖(electrocardiogram，ECG)、心率(heart rate，HR)、無創血壓(noninvasive blood pressure，NIBP)、呼吸頻率(respiratory rate，RR)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、呼氣末二氧化碳(end-tidal carbon dioxide，ETCO2)及體溫。術中以丙泊酚進行麻醉維持，穿刺點2%利多卡因(批號：71190612，上海禾豐制藥有限公司)局部浸潤麻醉，鞘內注射結束時停止丙泊酚泵注，患兒清醒后送恢復室觀察0.5 h，呼吸循環均穩定后送返病房。

病例2共進行5次鞘內注射治療，均于清潔單間病房內采用2%利多卡因局部浸潤麻醉完成，全程無創呼吸機輔助呼吸，每10 min為患兒輕柔吸痰，保持呼吸道通暢，密切監測EEG，HR，R及SpO2，并讓患兒觀看熟悉的動畫片以轉移注意力。

2 結 果

2.1術中情況 兩例患兒選擇不同的麻醉方法，均順利完成操作。病例1第1次操作丙泊酚維持量為300 μg·kg-1·min-1，由于擺體位時出現體動，后增加至500 μg·kg-1·min-1無再體動；第2次增加了腦電雙頻指數(bispectral，BIS)監測，丙泊酚維持量根據BIS值在300～500 μg·kg-1·min-1進行調節，維持BIS值50～60，操作過程中無體動。兩次操作過程中呼吸循環平穩。病例2全程無體動，在每次進針行利多卡因局部浸潤麻醉時HR短暫增快，并出現皺眉表情，很快即恢復，全程無創呼吸機輔助呼吸，術中最低SpO2為97%。兩例患兒的術中情況見表3。

2.2并發癥 病例1術后未出現惡心、嘔吐、發熱等并發癥。病例2首次操作后6 h出現低熱(36.7 ℃)以及嘔吐數次，2周后第2次操作術后13 h 出現頻繁嘔吐，均予對癥處理后好轉，第3～5次術后未出現并發癥。

表3 兩例Ⅰ型SMA患兒鞘內注射術中情況

3 討 論

SMA根據發病年齡和肌無力嚴重程度分為Ⅰ～Ⅳ型，其中60%的患者為嚴重致死的Ⅰ型[2]?；純阂话?月齡發病，表現為不能獨坐，且由于嚴重肌張力減退及對稱性肌無力導致無法支撐自己頭部，通常于2歲內死于吸入性肺炎。近年來，隨著呼吸系統疾病管理體系及支持療法的完善，Ⅰ型患兒的平均存活時間有了顯著提升。更令人欣喜的是，隨著基因技術的快速發展，目前已經出現了特異性的治療方法，美國食品與藥品監督管理局2016年12月批準了特效治療藥諾西那生鈉用于治療SMA，給這類患兒的長期生存帶來了希望。

諾西那生鈉只能通過鞘內注射且極其昂貴，一旦從冰箱取出復溫后必須及時使用。在筆者團隊制定的操作流程中，腰椎穿刺(腰穿)成功并順利抽出腦脊液后方能從冰箱取出藥品交與家屬簽收，再經過3～5 min的復溫(期間緩慢回抽4 mL腦脊液)及3～5 min的注射藥物過程，預計操作總時間15～25 min。對于年齡較小的患兒，如何讓患兒在操作期間安靜配合，不出現可能導致針尖移位的體動，使藥液能準確地完全注入鞘內，成為麻醉醫師必須解決的問題。

筆者通過對兩例Ⅰ型SMA的7次治療過程，總結對Ⅰ型SMA患兒行諾西那生鈉鞘內注射的麻醉管理要點：

3.1術前MDT SMA患兒全身的肌力情況均較差，尤其是Ⅰ型最為嚴重，常見呼吸功能不全甚至需要呼吸機支持。每次操作前進行MDT，詳細評估術前情況，討論并制定具體的麻醉方案、操作流程，研究各種可能發生的危急情況及應對預案，這對于操作順利完成及盡量減少并發癥的發生發揮了重要的作用。

3.2確定麻醉方式 對于SMA患者，全身肌力下降并可累及呼吸肌是與麻醉相關的最重要的病理生理特點，因此麻醉管理的重點和難點就是盡量減少對呼吸的干擾，維持呼吸功能。研究認為，對于小兒的腰穿，常規全身麻醉或鎮靜可減少兒童與手術相關的焦慮和疼痛，提高腰穿的總成功率[3]。腰穿疼痛刺激小，操作時間短，故非插管全麻完全可滿足操作需要。2016年美國一項多中心研究中，共28位SMA患兒進行了73次的鞘內注射，均采用了非插管靜脈麻醉[咪達唑侖，氯胺酮，芬太尼，瑞芬太尼和(或)丙泊酚]或非插管吸入麻醉(七氟醚，一氧化二氮)，并未出現麻醉相關并發癥[4]。

SMA是一種肌肉疾病，需考慮使用丙泊酚或鹵化劑等麻醉劑增加惡性高熱的風險。盡管有研究表明：在無家族史的情況下，麻醉劑引起SMA患兒橫紋肌溶解的風險極小，其惡性高熱的風險并不比正常人群高[5]。但也有學者指出，在兒童中使用全靜脈麻醉的唯一絕對指征即為對惡性高熱易感或者有明確家族史[6]。因此，對于SMA患兒，使用全靜脈麻醉似乎是一種更好的選擇。

病例1已經在日本接受了4次諾西那生鈉負荷劑量治療，均采用局部浸潤麻醉。該患兒現肌力較前明顯改善，可自主呼吸，會左右翻身，且家屬代訴患兒在接受局部浸潤麻醉下鞘內注射時已表現出焦慮、害怕。經MDT討論后認為：如繼續采用局部浸潤麻醉的方法，不但難以避免患兒在操作過程中的焦慮和痛苦，而且難以保證操作過程中患兒保持良好的體位配合。因此，筆者團隊在征得患兒家屬同意后，決定在手術室采用丙泊酚全靜脈麻醉，術中密切監測ETCO2和體溫，并做好發生惡性高熱的搶救預案。

病例2患兒術前已經需要持續使用無創呼吸機輔助通氣，且患兒呼吸道分泌物多，無法有效吞咽與咳嗽，經MDT討論后認為：無論是使用靜脈麻醉還是吸入麻醉劑，均可能對其本已極其脆弱的呼吸功能帶來嚴重影響。同時，患兒軀干完全不能活動，全身除面部表情肌外僅雙手指可輕微活動，故不用擔心操作中患兒會出現體動。因此，筆者團隊在征得患兒家屬同意后，決定在充分的局部浸潤麻醉下完成操作。

3.3術中管理 病例1術前自主呼吸及吞咽能力可，能夠自主翻身，術中管理的核心是維持合適的麻醉深度，既保證患兒操作過程中安靜無體動，同時又盡量減少對患兒呼吸循環功能的影響。

使用丙泊酚鎮靜時，最安全的策略是從低劑量開始并根據鎮靜作用進行滴定。在Cho的研究中，使用2 mg/kg的丙泊酚靜注并視鎮靜情況追加到每次0.5 mg/kg，直到足夠的鎮靜深度即可對接受<30 min磁共振成像檢查的兒童提供適當的鎮靜[7]。Bielsky在對8例Ⅱ型SMA患兒進行61次麻醉下諾西那生鈉鞘內注射的研究中，丙泊酚的維持劑量為250～300 μg·kg-1·min-1[8]。因此，筆者采用2 mg/kg的丙泊酚作為誘導劑量，并以300 μg·kg-1·min-1進行維持。因患兒在擺體位時出現體動，故將維持量增加至500 μg·kg-1·min-1后，體動未再發生。分析與Bielsky的研究使用相同的維持劑量卻出現鎮靜不足的可能原因：(1)使用的藥物廠家不同，效價可能存在差異。(2)本研究中此例患兒存在營養不良(BMI為17.6 kg/m2)。Park等[9]的一項研究中，相對于正常BMI的患者，低BMI的克羅恩病患者在使用改良Marsh模型靶向輸注丙泊酚時，以2.5～3.0 μg/mL的濃度要維持BIS在60以下所需的麻醉劑總量更大，這提示對于低BMI患者，要達到相同麻醉深度所需的靜脈麻醉劑量更大。在行小手術的兒童中，BIS為鎮靜/鎮痛深度提供了額外的、有用的監測指導工具[10]。因此，在第2次操作時，筆者增加了對BIS的監測，維持BIS值在60以下，操作全程無體動且呼吸循環平穩，蘇醒時間迅速，提示對此類患兒使用BIS監測有助于維持合適的麻醉深度。

病例2術前需無創呼吸機維持呼吸，盡管局部浸潤麻醉對呼吸及血流動力學影響小，但患兒口腔分泌物多且吞咽能力差，約15 min需進行一次口腔分泌物吸引，患兒的緊張、害怕及操作時引起的疼痛可能導致腺體分泌更加旺盛，易發生口腔分泌物梗阻上呼吸道。因此，尤其要關注呼吸狀況，及時輕柔吸痰，并備好搶救設備。此類患兒一旦出現呼吸抑制，可行面罩加壓輔助通氣，盡量避免氣管插管。另外，由于采用局部浸潤麻醉，操作可于單間清潔病房內完成，在操作過程中可讓父母陪同安慰或讓患兒觀看熟悉的動畫片等緩解患兒緊張情緒。

3.4腰穿操作要點 由于麻醉科醫師進行腰穿的經驗較為豐富，國外許多報道均為麻醉科醫師進行腰穿操作，也有部分由神經內科醫師或小兒科醫師完成。因此，建議根據對小兒腰穿的熟練程度進行選優，并預備候選人員。此外，由于大齡SMA患兒易伴有脊柱側彎，可能帶來穿刺困難。對此類患者，可床旁應用脊柱超聲進行穿刺部位定位，有助于腰穿的成功，且可減少輻射暴露[11]。本研究兩例患兒均未存在脊柱側彎，故均采用左側臥屈髖屈膝位，無借助床旁超聲與X線輔助定位，均順利完成鞘內注射。筆者的經驗是操作者采取坐位，穿刺成功后，持針的左手肘部架于膝上，有利于保持手部的穩定，且保持腰穿成功后，穿刺針長時間穩定不移位。

3.5術后并發癥預防 諾西那生鈉鞘內注射主要不良反應有頭痛、背痛和嘔吐，亦可并發呼吸道感染、便秘、血小板減少癥、凝血功能障礙，同時存在腎毒性風險[12]。病例2在首次鞘內注射術后6 h出現嘔吐，經補液處理后緩解。筆者考慮嘔吐原因與腰穿致腦脊液壓力變化有關，故在后續操作中將推注藥物時間從3 min延長至4 min，并在手術前日靜脈補液，術后未再出現嘔吐。此外，病例2患兒首次注射術后發熱而其后幾次術后未再發熱，考慮與藥物的免疫原性有關。隨著治療次數的增加，機體免疫系統對藥物產生免疫耐受，不再發生抗原抗體反應[13]。本研究兩例患兒年齡均較小，因此對于頭痛、背痛無法評估。有學者認為，術后頭痛均發生在術后72 h內，考慮低顱壓綜合征可能性大，但也不能完全排除諾西那生鈉注射后引起腦血管反射性痙攣導致頭痛[4]。

綜上所述，Ⅰ型SMA患兒術前多存在呼吸功能不全、吞咽功能障礙及胃腸道功能障礙，行諾西那生鈉鞘內注射時如何選擇合適的麻醉方法及維持適宜的麻醉深度，盡量減少對患兒呼吸功能的影響是SMA患兒麻醉管理的核心。根據筆者經驗：對于尚有四肢活動能力、不能配合且可能在穿刺中出現影響操作體動的患兒采取BIS監測下的丙泊酚靜脈麻醉是一種安全有效的選擇，不但可減少患兒體動導致注藥不確切的風險，也可減少患兒的焦慮和痛苦。對于需要無創呼吸機輔助呼吸且軀干已經完全無活動能力的患兒，充分的局部浸潤麻醉能夠滿足操作需求，且對患兒呼吸影響較小。

諾西那生鈉鞘內注射治療SMA才剛剛起步，截至2020年5月，全國已有30家醫院參與“脊活新生”SMA患者援助項目。越來越多的SMA患者正在或準備接受諾西那生鈉鞘內注射。本研究針對兩例術前情況不同的患兒，選擇不同的麻醉方式，均順利完成治療操作，為今后對類似病例的麻醉管理提供寶貴的經驗。本研究的局限性在于病例數少、操作次數少，對于此類患兒的丙泊酚鎮靜合理劑量無法進行更進一步的研究，將來如果能對此類患兒進行BIS監測下的丙泊酚靶控輸注，研究最佳的丙泊酚靶濃度及與BIS的相關性等，將大有裨益。