非人類免疫缺陷病毒感染肺隱球菌病121例臨床分析

李曉平， 余南丁

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是一種主要由新型隱球菌及其變種感染引起的肺部真菌感染性疾病。近年來，PC的發病率呈上升趨勢，尤其是非人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的PC患者日益增多[1]，但因其臨床癥狀和影像學表現缺乏特異性，臨床對該病缺乏警惕性，容易漏診、誤診。本研究回顧性分析筆者醫院2013年1月—2017年12月經組織病理確診的121例非HIV感染PC患者的臨床資料，分析不同免疫狀態下PC患者的臨床特點，旨在提高臨床醫生對該病的認識，減少誤診、漏診。

1 對象與方法

1.1對象 121例中，男性61例，女性60例，年齡(53.0±11.9)歲(27～84歲)。納入標準：符合2010年中國《隱球菌感染診治專家共識》[2]，所有病例均經組織病理學確診。排除標準：(1)經臨床、實驗室檢查及影像學診斷而無組織病理學確診的PC患者。(2)感染HIV的患者。本研究得到筆者醫院倫理委員會批準，由于是回顧性研究，免除知情同意書。

1.2分組 根據免疫狀態將患者分為兩組，具有以下情形之一者界定為免疫受損宿主組(immunocompromised host，ICH)：實體瘤或血液系統惡性腫瘤、糖尿病、器官移植、使用免疫抑制劑或糖皮質激素、結締組織病、肝硬化、慢性腎臟疾病、慢性肺疾病；不存在上述情況者，界定為非免疫受損宿主組(non-immunocompromised host，NICH)。

1.3方法 回顧性分析非HIV感染PC患者的臨床資料，比較不同免疫狀態下PC的臨床特點。

1.4觀察指標 (1)一般資料：性別、年齡、基礎疾病、接觸史等。(2)臨床表現：無癥狀、咳嗽、咳痰、發熱、胸痛、胸悶、氣短、頭痛等。(3)實驗室檢查：白細胞計數、白細胞計數>10×109L-1及<4×109L-1情況、血隱球菌莢膜多糖抗原陽性情況等。(4)影像學特征：病變部位、病灶類型、病灶大小及分布特征等。(5)確診方式、治療及預后。

2 結 果

2.1一般資料 121例中，惡性腫瘤23例、糖尿病19例、白塞綜合征2例、重癥肌無力1例、類風濕關節炎1例、慢性鼻炎1例(長期不規則口服潑尼松)、皮肌炎1例、乙肝后肝硬化1例，其中4例同時存在1種以上基礎疾病。NICH組76例，男性40例，女性36例，年齡(50.9±12.6)歲(27～84歲)；ICH組中，男性21例,女性24例，年齡(56.5±9.6)歲(35～73歲)。兩組患者的年齡比較，差別有統計學意義(P<0.05)；性別方面比較，差別無統計學意義(P>0.05)。NICH組1例有明確的鴿糞接觸史，1例訴居住環境多鳥類；ICH組僅1例發病前打掃潮濕舊房子，其余病例未訴相關接觸史。

2.2臨床癥狀 121例中，咳嗽32例，咳痰19例，其他少見癥狀包括胸痛7例、胸悶6例、發熱2例、氣促2例、頭痛1例。兩組患者的臨床癥狀比較，差別無統計學意義(P>0.05)；另有80例(66.1%)無癥狀，為體檢時發現影像學異常，ICH組較NICH組更常見，差別有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組PC患者的臨床情況比較

2.3實驗室檢查 39例采用膠體金免疫層析法行血隱球菌莢膜多糖抗原檢測，陽性16例(41.0%)，兩組比較，差別無統計學意義(P>0.05)。兩組患者的外周血白細胞計數比較，差別無統計學意義(P>0.05)。白細胞計數<4×109L-1共9例，兩組比較，差別有統計學意義(P>0.05)；白細胞計數>10×109L-1共3例，兩組比較，差別無統計學意義(P>0.05)。共3例ICH組患者行腰椎穿刺術，腦脊液相關結果均未見異常(表2)。

表2 兩組PC患者的實驗室檢查結果比較

表中數據除白細胞計數外，余為n(%). PC：肺隱球菌病；NICH：非免疫受損宿主；ICH：免疫受損宿主；-：采用Fisher確切概率法，無統計值；a為26例患者做血隱球菌莢膜多糖抗原檢測，b為13例患者做血隱球菌莢膜多糖抗原檢測，c為t值.

2.4影像學特征 121例中，CT表現為結節腫塊影99例，其中單發結節37例，多發結節62例，直徑(1.39±0.83)cm(0.5～4.3 cm)；斑片浸潤影9例；混合病變13例(圖1)。病灶位于肺外周或胸膜下102例，外周與肺門同時存在19例，29例與胸膜相貼，7例鄰近胸膜增厚。病灶累及雙肺37例，單肺84例，其中右肺52例，左肺32例。多肺葉受累45例，單肺葉受累76例，其中上葉22例，中葉4例，下葉50例。伴隨征象中，41例見近端支氣管充氣征，39例見暈征，28例見毛刺征，26例見縱隔淋巴結輕度腫大，分葉征25例，胸膜牽拉征21例，空洞11例，鈣化2例，少量胸水2例，液化壞死1例。不同病灶及不同免疫狀態下PC患者的胸部CT表現見表3，4。

表3 121例患者的胸部CT表現

2.5確診方式 經皮肺穿刺活檢確診7例，經支氣管鏡肺活檢確診6例，胸腔鏡手術確診108例。有1例經支氣管鏡肺活檢陰性后通過肺穿刺確診，另有2例分別經支氣管鏡肺活檢、肺穿刺均陰性，行手術確診。

2.6治療及隨訪 失訪19例，其余102例均在筆者醫院治療及隨訪，其中單純應用抗真菌藥物治療12例，單純手術治療31例，手術+抗真菌藥物聯合治療59例。聯合治療的患者中，術前術后均予抗真菌藥物治療2例，僅術后予抗真菌藥物治療57例。隨訪3月～4年，療效評價參照血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第五次修訂)[3]，NICH組完全緩解29例，部分緩解20例，穩定12例；ICH組完全緩解15例，部分緩解12例，穩定14例。兩組均無疾病進展和死亡病例，兩組間比較，差別無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

隱球菌屬于環境腐生菌，廣泛存在于土壤、鴿糞及霉變的蔬菜、水果中，從鴿糞中分離的新生隱球菌被認為是肺隱球菌感染最重要的來源[4]，但王葆青等總結國內28年公開發表的文獻，僅12.8%的PC患者明確有相關接觸史[5]，本研究僅3例(2.5%)有相關接觸史，可見接觸史不能作為診斷PC的前提。既往認為，PC多發生于免疫功能降低者；但也有調查顯示，89.2%的PC患者無免疫功能低下[6]。本研究中，免疫功能正常的PC患者占62.8%。故臨床醫師應更新理念，在免疫功能正常人群出現肺部陰影時，應考慮PC的可能性。

PC起病隱匿，臨床表現無特異性。本組資料顯示，多數患者無癥狀或癥狀較輕，常見的臨床表現為咳嗽、咳痰。兩組患者在咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、發熱等癥狀的發生率比較，差別無統計學意義；但ICH組無癥狀者反而高于NICH組，與文獻報道不符[7]，可能與本研究確診病例主要來源于體檢發現肺部影像異常而首診胸外科的非HIV感染患者有關。值得注意的是，ICH組超過半數為惡性腫瘤患者，這部分患者中，87%(20/23)均因體檢發現逐漸增大增多的肺部結節，臨床疑診轉移瘤而行手術確診，可見對于無臨床癥狀的腫瘤患者，如果隨訪過程中發現肺部逐漸增大增多的肺部結節性病變，要警惕PC可能。

隱球菌莢膜多糖抗原檢測診斷PC具有快速簡便的優勢，同時具有較高的敏感性和特異性。文獻報道，膠體金免疫層析法對PC的敏感度和特異度達80%～100%[8-10]。本研究的敏感度較低，僅為41%，可能與研究對象多為影像學表現為肺部結節的輕癥患者有關。對于肺部病變范圍小的輕癥患者，抗原檢測陰性并不能排除PC。

表4 兩組PC患者的胸部CT表現

本研究結果顯示，PC病灶好發于肺外周或胸膜下，多累及單側肺葉，右肺較左肺多見，下葉多于中上葉。病灶形態多樣，常見表現有單發或多發結節影、斑片浸潤影及混合病變，其中以多發結節腫塊影最為多見，占51.2%。文獻報道免疫功能正常的PC患者的胸部影像以多發結節、團塊影較為多見，而免疫受損的PC患者則以滲出實變影為主[7，11]。本研究并未在不同免疫宿主間發現影像學差別，考慮可能與病例來源、免疫功能損害疾病種類不同有關。伴隨征象中，近端支氣管充氣征與暈征發生率較高，分別為33.9%及32.2%，是PC較為特征的CT表現[12]；其次亦可見毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、縱隔淋巴結腫大等征象。這些表現并無特異性，需與周圍型肺癌、肺轉移癌和肺結核等鑒別。

CT引導下經皮肺穿刺活體組織檢查陽性率高、創傷性小、簡便易行，是安全、快捷、準確的診斷方法[13-15]，且PC病灶多位于肺外周，可將其作為確診PC的首選方法。但本研究中，經皮肺穿刺活檢確診者僅占5.8%，89.3%的PC患者通過術后病理確診。值得深思的是，大多數手術確診緣于術前疑診為肺惡性腫瘤而行手術切除，這反映了臨床亟需提高對PC的認識，對于影像學表現為結節腫塊影而高度懷疑PC的患者可先行肺穿刺活檢，避免不必要的手術。

PC的治療方法包括藥物治療和手術切除。免疫正常的無癥狀患者可密切觀察或采用氟康唑200～400 mg/d，療程3～6月；對于輕中癥PC患者，推薦使用氟康唑400 mg/d治療，療程6～12月；對于重癥PC患者，治療方案與中樞神經系統感染相同，療程12月。對于肺部病灶局限而內科治療效果不佳的患者，可考慮手術切除，術后建議常規應用抗真菌治療，療程至少2月[2]。本研究顯示，所有病例均緩解或穩定，無疾病進展或死亡病例，提示輕中癥PC患者預后較好。