腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的Meta分析

林圣哲， 李 戈， 陳江枝， 蔡欣然， 陳燕凌

膽囊結(jié)石(膽石癥)是臨床上的常見(jiàn)病、多發(fā)病。腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡保膽取石術(shù)(laparoscopic choledochoscopy assisted removal of cholecyscithiasis, LRCL)作為治療膽石癥的重要術(shù)式之一，在臨床上已得到廣泛采用。盡管LRCL這一術(shù)式得到不斷改進(jìn)與發(fā)展，但其術(shù)后仍存在較高的膽結(jié)石復(fù)發(fā)率，影響術(shù)后復(fù)發(fā)的原因目前仍未完全清楚。為分析LRCL后膽石癥復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，筆者收集現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)合并數(shù)據(jù)以擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，綜合評(píng)價(jià)影響結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，以期對(duì)LRCL術(shù)后膽石癥復(fù)發(fā)的預(yù)防及保膽手術(shù)適應(yīng)證的確立提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有關(guān)于LRCL后結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素研究的一級(jí)文獻(xiàn)，參照文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表Newcastle-Ottawa Scale(NOS)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，5分以上納入研究。(2)對(duì)膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的因素進(jìn)行比較。(3)文獻(xiàn)分析資料完整，結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)完整，各研究采用的方法類(lèi)似，患者納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)似。(4)有明確的樣本量，結(jié)石復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素及其對(duì)應(yīng)的復(fù)發(fā)例數(shù)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)報(bào)告、病例報(bào)道、會(huì)議論文、論文質(zhì)量差，報(bào)道信息太少等無(wú)法利用的文獻(xiàn)。(2)非采用腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡的方法行保膽取石術(shù)。(3)文獻(xiàn)中未見(jiàn)報(bào)道比值比(odd ratio,OR)或從文獻(xiàn)中無(wú)法推算。(4)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 兩位評(píng)價(jià)員各自對(duì)以下數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)檢索：PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，Cochrane圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China Biology Medicine，CBM)，中國(guó)知網(wǎng)，維普數(shù)據(jù)庫(kù)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)，并輔以手工檢索相關(guān)論文及其參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間2008年8月-2018年8月。中文檢索關(guān)鍵詞：保膽取石術(shù)、復(fù)發(fā)或危險(xiǎn)因素；英文檢索詞：cholecystolithotomy and recurrence or risk factor。

1.3文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取的質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究者獨(dú)立檢索并瀏覽相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，提供閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，初步排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)可能符合要求的文獻(xiàn)，通過(guò)獲取全文做進(jìn)一步評(píng)估，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。利用已查到的參考文獻(xiàn)進(jìn)行交叉檢索，以獲取更多文章，避免遺漏。若兩位檢索者出現(xiàn)分歧，可通過(guò)討論解決；若討論未果，可請(qǐng)第三位檢索者裁定。若對(duì)文獻(xiàn)中相關(guān)的方法學(xué)不明或相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏，可通過(guò)電子郵件與原作者取得聯(lián)系，取得全文或相關(guān)資料。兩位研究者各自就納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)資料提取，采用NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS總分共9分:0～4分為質(zhì)量較差的研究，5～9分為質(zhì)量較好的研究。兩位研究者對(duì)所檢索文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)分；若出現(xiàn)評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)不同，則通過(guò)討論或請(qǐng)第三者協(xié)商解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 二項(xiàng)分類(lèi)資料采用OR合并統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)變量資料采用計(jì)數(shù)加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)合并統(tǒng)計(jì)量。無(wú)法定量的數(shù)據(jù)通過(guò)表達(dá)予以定性評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)變量有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)時(shí)，合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。所有分析都采用Revman 5.0軟件下的Metafor軟件包完成(Wolfgang 2010)。計(jì)算合并OR及其95% CI，繪制森林圖，以P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚采用Egger’s檢驗(yàn)。采用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行展示。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出596篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)33篇，中文文獻(xiàn)563篇。通過(guò)閱讀并分析摘要，排除與本課題無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)560篇，剩下36篇文獻(xiàn)作進(jìn)一步評(píng)估。通過(guò)閱讀全文，并根據(jù)課題的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除文獻(xiàn)24篇，最終納入12篇文獻(xiàn)(1篇英文文獻(xiàn)，11篇中文文獻(xiàn))進(jìn)行Meta分析，均為L(zhǎng)RCL后結(jié)石復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的回顧性研究。共有7 214例納入研究，術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)942例[1-12]，詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.2復(fù)發(fā)率和危險(xiǎn)因素 文獻(xiàn)報(bào)道的復(fù)發(fā)率差別較大(4.5%～42.26%)。最終納入15個(gè)危險(xiǎn)因素，包括：膽囊功能異常，膽囊壁厚度，結(jié)石多發(fā)，膽石癥家族史，肥胖(體質(zhì)量指數(shù)body mass index，BMI≥25 kg/m2)，糖尿病，高血壓病，高脂血癥，油膩飲食，急性膽囊炎發(fā)作史，服用熊去氧膽酸，運(yùn)動(dòng)，年齡，性別，少數(shù)民族。

2.3不同因素對(duì)復(fù)發(fā)率影響的累計(jì)效應(yīng)值與95% CI

若置信區(qū)間與0無(wú)交叉，表示該因素對(duì)復(fù)發(fā)率有顯著影響，否則表示該因素對(duì)復(fù)發(fā)率無(wú)顯著影響(圖1)。

2.4不同因素與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系

2.4.1膽結(jié)石家族史與膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 8項(xiàng)研究[1,2,5-7,11]對(duì)二者的關(guān)系進(jìn)行分析(圖2)，各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，df=7，I2=68.2%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，有膽結(jié)石家族史的患者組復(fù)發(fā)比例高于無(wú)家族史組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.37，95% CI=0.76～1.98，P<0.01)。納入文獻(xiàn)的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.2膽結(jié)石數(shù)量與膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 8項(xiàng)研究[1-4,7,8,10,11]對(duì)二者的關(guān)系進(jìn)行分析(圖3)，各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.00，df=7，I2=75.9%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，膽結(jié)石數(shù)量≥3個(gè)的患者組復(fù)發(fā)比例高于膽結(jié)石數(shù)量<3個(gè)組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.11，95% CI：0.31～1.92，P<0.01)。納入文獻(xiàn)的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.3肥胖(BMI≥25 kg/m2)與膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 5項(xiàng)研究[3,5,6,9,11]對(duì)二者的關(guān)系進(jìn)行分析(圖4)，各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.31，df=4，I2=22.6%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，肥胖患者復(fù)發(fā)比例明顯高于體質(zhì)量正常組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.04，95% CI：0.61～1.48，P<0.0001)。納入文獻(xiàn)的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.4油膩飲食與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 5項(xiàng)研究[2,5-7, 11]對(duì)二者的關(guān)系進(jìn)行分析(圖5)，各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.00，df=4，I2=78.4%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，油膩飲食組的復(fù)發(fā)比例明顯高于清淡飲食組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.41，95% CI：0.45～2.37，P<0.01)。納入文獻(xiàn)的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.5高脂血癥與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 3項(xiàng)研究[3,9,11]對(duì)二者的關(guān)系進(jìn)行分析(圖6)，各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.45，df=2，I2=0.0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，高脂血癥組中的復(fù)發(fā)比例明顯高于無(wú)高脂血癥組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.12，95% CI：0.65～1.58，P<0.001)。納入文獻(xiàn)的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.6服用熊去氧膽酸與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 4項(xiàng)研究[1,4,7, 12]對(duì)二者的關(guān)系進(jìn)行分析(圖7)，各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.15，df=3，I2=39.4%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，服用熊去氧膽酸組患者復(fù)發(fā)比例明顯低于未服用組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=-0.85，95% CI：-1.46～-0.24，P<0.01)。納入文獻(xiàn)的漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.7其他因素與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 其他各種因素與復(fù)發(fā)之間關(guān)系的合并OR值及95% CI分別為：性別0.13(-0.59,0.86)、糖尿病0.55(-0.97，2.07)、運(yùn)動(dòng)0.62(-1.30,0.06)、高血壓病0.94(-0.56,2.43)、膽囊壁厚度≥3 mm 1.46(-0.00,2.92)與結(jié)石復(fù)發(fā)無(wú)明顯聯(lián)系。膽囊功能異常2.87(1.78，3.95)、少數(shù)民族0.65(0.47，0.84)、急性膽囊炎發(fā)作史1.41(0.86，1.96)可能是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 結(jié)石復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的Meta分析及異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果

2.5模型診斷 針對(duì)數(shù)據(jù)偏倚性的漏斗圖及檢驗(yàn)表明，漏斗圖左右對(duì)稱(chēng)(Z=1.545 6，P=0.122 2)，結(jié)果受數(shù)據(jù)偏倚性影響小，結(jié)果可靠(圖8)。

2.6敏感性分析 采用考察單項(xiàng)研究對(duì)總合并效應(yīng)量的影響來(lái)進(jìn)行敏感性分析。如果敏感性分析前后結(jié)果無(wú)本質(zhì)改變，說(shuō)明Meta分析結(jié)果較為可信。若敏感性分析得到明顯不同結(jié)果，提示結(jié)果不可信。本研究對(duì)所有危險(xiǎn)因素指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，與之前結(jié)果比較，所有因素合并效應(yīng)量后無(wú)實(shí)質(zhì)改變。

3 討 論

LRCL具有術(shù)中創(chuàng)傷小、可保留膽囊生理功能、術(shù)后并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等特點(diǎn)，因而安全性好、療效佳，已經(jīng)成為膽石癥治療的主要手段之一[13]，但術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)一直是困擾醫(yī)患的主要問(wèn)題。有文獻(xiàn)報(bào)道，LRCL石術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)大多數(shù)發(fā)生在術(shù)后5～6年[14]，不同報(bào)道之間結(jié)石復(fù)發(fā)率差別較大。早期發(fā)表的文章，保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率較高[15]。隨著LRCL開(kāi)展逐漸增多，近幾年文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)發(fā)率為4.5%～25%，但也有報(bào)道復(fù)發(fā)率高達(dá)42%[11]。

目前結(jié)石復(fù)發(fā)的機(jī)制尚未明確。本研究顯示，多發(fā)結(jié)石、結(jié)石家族史、肥胖、油膩飲食、高脂血癥是保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。通過(guò)混合效應(yīng)模型檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這5個(gè)因素對(duì)復(fù)發(fā)率的提高作用相似，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(QM=0.688 2，df=4，P=0.953)。術(shù)后服用熊去氧膽酸可降低結(jié)石復(fù)發(fā)。而膽囊功能異常、有急性膽囊炎發(fā)作史、少數(shù)民族可能是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，但這些因素入選文獻(xiàn)較少，故未參與同其他因素比較。性別、年齡、糖尿病、是否運(yùn)動(dòng)、膽囊壁厚度等因素與結(jié)石復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)系。

進(jìn)一步分析顯示，有膽結(jié)石家族史的患者LRCL術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率是無(wú)膽石癥陽(yáng)性家族史患者的15倍，表明膽石癥陽(yáng)性家族史是LRCL術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，這可能與家庭的飲食習(xí)慣和膳食成分有關(guān)。對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)慎行LRCL。膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率的高低與術(shù)前結(jié)石的數(shù)量成正比[2]，術(shù)前B超檢查示多發(fā)膽囊結(jié)石的患者，其術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的概率是單枚膽囊結(jié)石患者的6.787倍[7]，其原因可能是膽囊結(jié)石多發(fā)的膽囊中促成核因子較多，術(shù)后膽汁成分并未發(fā)生改變，故復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。雖然LRCL是在膽道鏡直視下取石，但是膽囊內(nèi)小的結(jié)石易被遺漏，而且由于取多枚結(jié)石導(dǎo)致的手術(shù)損傷概率增加，引起術(shù)后膽囊內(nèi)膜部分缺如，并形成瘢痕[16]。更有相關(guān)研究指出，多發(fā)結(jié)石患者膽囊壁增厚，膽囊管相對(duì)較窄，膽囊功能較差，更易引起膽汁淤積而導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)[6]。本研究顯示，肥胖、高脂血癥、油膩飲食是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。油膩飲食、血脂增高可引起膽汁中脂類(lèi)水平升高，使膽囊內(nèi)膽固醇濃度增加，膽固醇過(guò)飽和后以固體形式析出，導(dǎo)致膽囊結(jié)石形成；且在肥胖癥患者體內(nèi)，羥甲基二酰輔酶的活性增強(qiáng)導(dǎo)致膽固醇的合成增加，可能與膽結(jié)石的形成有關(guān)[17]。而B(niǎo)MI明顯升高的患者，進(jìn)行保膽手術(shù)也會(huì)增加術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率。由此可見(jiàn)，術(shù)前減肥有利于降低術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)。

膽結(jié)石患者常常存在膽囊功能異常。由于功能異常的膽囊無(wú)法有效地將膽汁從膽囊排出，致使膽汁淤積于膽囊，這是膽囊結(jié)石的重要成因[17]。有研究表明，排膽分?jǐn)?shù)值降低的膽石癥患者進(jìn)行保膽手術(shù)，術(shù)后膽石癥復(fù)發(fā)率高[19]。另外，膽囊炎急性發(fā)作史也增加了膽囊結(jié)石患者術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。膽囊炎的急性發(fā)作導(dǎo)致膽囊壁水腫，膽囊與周?chē)M織粘連，從而引起膽囊的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變。同時(shí)，膽囊炎急性發(fā)作也會(huì)導(dǎo)致膽囊內(nèi)膽汁淤積、濃縮并形成微小的結(jié)晶與顆粒，最終形成新的結(jié)石[20-21]。本研究的Meta分析顯示，膽囊功能異常和膽囊炎急性發(fā)作史是術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，但由于只納入2項(xiàng)研究，文獻(xiàn)的樣本量較少，還有待更大樣本量的Meta分析確認(rèn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后服用熊去氧膽酸可以降低術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)，建議患者術(shù)后規(guī)律口服熊去氧膽酸以減少結(jié)石復(fù)發(fā)。熊去氧膽酸可能通過(guò)以下機(jī)制減少術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)[22]：(1)改變膽汁成分，抑制膽固醇的合成，避免結(jié)石形成。(2)溶解膽固醇類(lèi)結(jié)石。(3)促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌，拮抗其細(xì)胞毒性作用并保護(hù)細(xì)胞膜。

本研究結(jié)果顯示，年齡、性別、糖尿病、運(yùn)動(dòng)、高血壓病、膽囊壁厚度與結(jié)石復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。盡管高齡患者保膽術(shù)后的結(jié)石復(fù)發(fā)率與青年人比較沒(méi)有明顯差別，但高齡患者常伴有高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病等其他基礎(chǔ)疾病，為降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，很多醫(yī)院把高齡患者作為保膽手術(shù)的禁忌證。糖尿病與保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系目前還無(wú)明確的定論。張惠卿等[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，糖尿病與保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)系，但其確切關(guān)系仍需通過(guò)進(jìn)一步的研究得以驗(yàn)證。雖然有研究認(rèn)為，膽囊壁厚度是保膽手術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)因素[23-24]，但本研究結(jié)果顯示，膽囊壁厚度與保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)系，可能與入組的病例比較少有關(guān)。

如何減少和預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)、合理選擇保膽適應(yīng)證是本研究的重點(diǎn)。根據(jù)本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為，膽囊單發(fā)結(jié)石、無(wú)結(jié)石家族史、無(wú)肥胖(BMI<25 kg/m2)、膽囊功能正常、無(wú)膽囊炎急性發(fā)作史、無(wú)高脂血癥的患者更適合保膽取石術(shù)。對(duì)于膽囊多發(fā)結(jié)石、有膽囊結(jié)石家族史的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇保膽手術(shù)，警惕其復(fù)發(fā)的可能。對(duì)于擁有結(jié)石復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的高危人群，可服用利膽藥物如熊去氧膽酸以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。