重視中晚期肝癌的降期轉化治療

葉勝龍

1 復旦大學附屬中山醫院， 上海， 200032； 2 海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院， 上海 201805

原發性肝癌(以下簡稱肝癌)，其中85%～90%為肝細胞癌(HCC)，是嚴重危害人民健康的惡性腫瘤。根據國家癌癥中心的最新統計(通常延后3年)，2015年我國肝癌新發病例(37萬)和死亡病例(32.6萬)分別為我國惡性腫瘤的第四位和第二位[1]。肝癌起病隱匿，早期診斷困難，病情進展迅速，大部分患者肝炎病毒感染合并肝硬化易致肝功能失代償，可獲得手術治療的病例僅占20%～30%，而且術后復發率高，長期生存率低。盡管多年來肝癌的診斷治療不斷取得進展，但進一步提高療效，特別是改善中晚期肝癌的預后仍面臨諸多挑戰[2-4]。

肝癌的治療方法包括外科手術(肝切除術和肝移植)、局部消融、經肝動脈化療栓塞(TACE)、放射治療和全身治療(系統化療、分子靶向治療、生物免疫治療、中醫中藥治療、抗病毒治療等)。不同病期的肝癌治療方法和預后具有明顯差異。2017年6月，原國家衛生和計劃生育委員會醫政醫管局頒布了《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[5]。鑒于近年來國內外新的高級別循證醫學研究成果，國家衛生健康委員會醫政醫管局對2017年版原發性肝癌診療規范進行了修訂和更新，于2019年12月29日發布《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[6]，參照國外多種方案[7-9]，結合我國的具體國情和實踐積累，依據患者的全身狀況、肝儲備功能、肝外轉移、脈管侵犯、腫瘤數目與大小等情況，建立了中國肝癌分期標準(CNLC)，并根據不同的臨床分期，推薦選擇不同的治療方案。

肝癌外科治療(肝切除術和肝移植)是肝癌患者獲得根治和長期生存的最主要途徑。根治性肝切除術需符合以下條件：(1)門靜脈、肝靜脈、膽管及下腔靜脈無肉眼癌栓；(2)無鄰近臟器侵犯；(3)無肝門淋巴結或遠處轉移；(4)切緣距腫瘤邊界>1 cm，或組織學檢查無腫瘤細胞殘留；(5)術后影像學檢查未發現腫瘤病灶，術前血清標志物陽性者轉陰。我國肝移植主要適用于肝功能失代償、不適合手術切除和局部消融并符合UCSF標準的早期患者。我國早期(CNLC Ⅰa和Ⅰb期)肝癌大多選擇肝切除術(部分小肝癌行消融治療)，可獲根治療效。單個大肝癌預計不能根治切除者(CNLC Ⅰb期)，可先行TACE或聯合消融治療，轉化為小肝癌(CNLC Ⅰa期)再行根治性切除或立體定向放療。部分符合UCSF標準等待肝移植的患者，通過TACE和放療等橋接治療延緩腫瘤進展，提高肝移植療效。

我國肝癌患者大部分為中晚期(CHLCⅡ～Ⅳ期)，難以獲得根治治療。通過降期轉化治療，使不能手術治療的患者降期為可手術治療，或使部分姑息性治療患者轉化為根治性手術切除，或使不能進行抗腫瘤治療的部分患者轉化為獲得姑息性抗腫瘤治療，有助于進一步提高療效，改善預后，延長生存。這是當前肝癌臨床研究的熱點之一。目前的臨床研究主要針對HCC。本期重點號邀請了國內多位從事肝臟外科治療、介入治療、放射治療和內科治療等多學科專家針對中晚期HCC的降期和轉化治療策略進行深入探討。

我國中期HCC(CNLC Ⅱa、Ⅱb期)標準為美國東部腫瘤協作組(ECOG)體質狀態評分(PS)0～2，肝功能Child-Pugh A/B級，無血管侵犯和肝外轉移，腫瘤直徑>3 cm 、2～3個(CNLC Ⅱa期)或腫瘤4個及以上(CNLC Ⅱb期)。我國根據循證醫學實踐，部分可切除的CNLC Ⅱa期首選手術切除可達根治療效，大部分不能根治切除的CNLC Ⅱa和Ⅱb期患者首選TACE，包括藥物洗脫微球栓塞和放射性微球栓塞，或聯合分子靶向治療和系統化療，大肝癌可聯合消融治療或外放射治療。對于部分肝功能Child-Pugh A級，但剩余肝體積不足，難以一次性根治切除的大肝癌，可先行肝臟隔斷門靜脈結扎術或選擇性門靜脈栓塞術。經以上各種治療，腫瘤縮小降期為CNLC Ⅰb期后可行根治性二步切除。

晚期HCC(CNLC Ⅲ、Ⅳ期)病情復雜，療效差，其降期轉化治療是當前探索研究的重點。CNLC Ⅲ期相當于國外BCLC C期(進展期)，其中Ⅲa期為血管侵犯(主要為門靜脈癌栓)而無肝外轉移，Ⅲb期為肝外轉移。我國針對Ⅲa期患者不同病情可有TACE、靶向治療、化療、手術切除和放療等多種模式。一部分可切除肝癌伴門靜脈分支癌栓可行腫瘤與癌栓一并切除或腫瘤切除+門靜脈取栓術，術后予以輔助治療，其療效和遠期預后優于單純非手術治療。但大部分Ⅲa期患者腫瘤或癌栓無法切除，宜行TACE、靶向治療、化療或放療等各種非手術治療，部分患者治療后腫瘤和癌栓范圍縮小，轉化為手術切除，遠期療效明顯優于單純非手術治療。單純非手術治療療效較差，臨床上常用聯合治療，如TACE+靶向治療、TACE+放療、同步放化療等。放療控制或縮小腫瘤后再行TACE治療其療效明顯提高，部分患者可獲根治性手術切除。部分腫瘤病灶局限伴門靜脈癌栓的患者，經外放射治療癌栓壞死或消失，可降期行肝移植術。國內前瞻性多中心隨機對照研究[10]表明，對于可切除肝癌伴門靜脈分支或主干癌栓的患者行新輔助三維適形放療后，腫瘤及癌栓明顯縮小，再行手術切除，其術后總體生存期比單純手術切除明顯提高。

對于HCC肝外轉移Ⅲb期患者，大多數已無手術治療指征且預后不佳，可選用靶向治療、化療、免疫治療、TACE或放療等姑息治療。少數肝內腫瘤局限伴肝外(主要為肺)寡轉移灶的患者，通過放療或局部治療乃至手術清除轉移灶，有可能降期轉化行肝內腫瘤病灶手術切除，術后繼續輔助治療，使部分患者總體生存期明顯提高。

CNLC Ⅳ期HCC相當于BCLC D期(終末期)，該期患者肝功能嚴重失代償(Child-Pugh C級)或全身體質狀況極差(PS 3～4)，并發癥多發(如上消化道出血、大量腹水、肝性腦病、繼發感染等)，抗腫瘤治療可加重肝功能損傷和全身狀況惡化，一般只宜對癥支持治療或舒緩療護，積極防治嚴重并發癥。少數肝功能失代償而全身狀況尚好的小肝癌患者(符合UCSF標準)可考慮行肝移植。部分肝功能失代償(Child-Pugh C級)的肝癌患者經內科綜合治療后肝代償功能明顯改善，降期為Child-Pugh B或A級，同時體質評分明顯改善(PS 1～2)，可視具體病情予以TACE、局部消融、放療或手術切除。對于腫瘤播散轉移而PS 3～4的晚期患者，經內科綜合治療后如能明顯改善，轉化為PS 1～2，經全面評估后可根據不同適應證，予以姑息性藥物治療，包括靶向治療、免疫治療、化療和中醫中藥治療。國外BCLC D期HCC唯一的治療方案為靶向治療——早年僅索拉非尼，2018年以來陸續新增侖伐替尼一線治療與瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗二線靶向治療，以及免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗二線治療[3-4,7,9]。

中晚期HBV相關HCC患者抗腫瘤治療易致病毒激活，高病毒載量加重肝功能損傷和肝癌病情進展，甚至危及生命。應予持續抗病毒治療抑制HBV復制，改善肝功能，為降期轉化治療創造條件，并進一步減少根治術后復發。

中晚期肝癌的病情進展快，單一治療療效有限，通過多學科降期轉化治療有望獲得更佳的療效，臨床實踐中應予以高度關注。目前,中晚期肝癌降期轉化治療已取得一定療效，但高級別循證醫學證據有待更多臨床探索和積累。臨床相關學科應組成多學科團隊，加強交流協作，準確判斷病情，制訂個體化降期轉化治療方案，通過多學科綜合治療提高手術切除率和有效率，進一步改善中晚期肝癌患者的預后。