肝門膽管癌不同臨床分期及分型對手術根治性切除及預后的評估價值

辛 奇， 于小源， 劉興凱， 張 平

1 西安市第三醫院 a.普外科二病區； b.血液與腫瘤科， 西安 710016；2 吉林大學第一醫院 肝膽外一科， 長春 130021

肝門膽管癌(hilar cholangiocarcinoma, HCCA)亦稱Klatskin腫瘤，占所有膽管癌的40%～60%[1-2]。HCCA患者早期無明顯癥狀，中晚期可表現為黃疸、納差、發熱、腹部疼痛和體質量明顯減輕。該腫瘤手術切除率低，患者預后較差。腫瘤標志物CA19-9聯合CEA和CA125可明顯提高HCCA的診斷率，且CA19-9水平越高，手術切除率越低，生存期越短[3-4]。目前，常用的影像學檢查方法有超聲、CT和MRI、磁共振胰膽管造影(MRCP)，其他還有經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、經皮經肝膽管穿刺造影(PTC)和PET-CT等。近年來，臨床上更多采用CT聯合MRCP對HCCA患者進行術前評估和制訂治療方案。

手術切除是HCCA患者唯一有效的治療方法[5]。因此，術前對HCCA進行分期和分型，準確評估腫瘤可切除性，對手術指導以及治療方案的選擇非常重要。

1 Bismuth-Corlette分型

Bismuth-Corlette分型由Bismuth等[6]于1975年首次提出，并在1992年再次修訂[7]，是目前臨床上最常用的分型方法。根據術前影像學檢查、術中腫瘤解剖位置和術后腫瘤病理邊界，主要分成4種分型。但其尚未考慮血管侵犯、淋巴結轉移、腫瘤大小、組織病理類型和分化程度等因素，因此不能充分地評估腫瘤能否根治性切除以及患者預后。

Bismuth等[7]回顧性分析了122例HCCA患者的臨床資料，23例行手術切除術，9例(7.4%)獲得R0手術切除，10例(8.2%)獲得R1手術切除。1、2、3年生存率依次為87%、63%、25%，中位生存時間為24個月。

目前，Bismuth Ⅰ型可單純行肝外膽管切除、膽管空腸R-Y吻合術、十二指腸韌帶淋巴結清掃；Bismuth Ⅱ型建議在Ⅰ型基礎上聯合肝尾狀葉切除術；由于Bismuth Ⅲ型HCCA的解剖特點及生物學特性，根治性手術需要進行大范圍的肝切除[8]，Bismuth Ⅲa型患者應聯合右半肝切除或擴大右半肝切除術，同時聯合肝尾狀葉切除術，Bismuth Ⅲb型應聯合左半肝切除或擴大左半切除術，同時聯合肝尾狀葉切除術；Bismuth Ⅳ型HCCA需聯合肝中央區域切除/右三區切除/左三區切除，并常規施行淋巴結清掃、腫瘤侵犯血管切除重建。為達到R0切除，Bismuth Ⅰ型和Bismuth Ⅱ型建議腫瘤近端和遠端膽管切除后送術中快速冰凍切片證實陰性。對Bismuth Ⅱ型、Bismuth Ⅲ型和Bismuth Ⅳ型HCCA行聯合肝尾狀葉切除可有效提高R0切除率[9-10]。Tsao等[9]通過回顧性對比分析美國雷希診所100例HCCA患者和日本名古屋大學醫院155例HCCA患者臨床數據，證實了聯合肝尾狀葉切除可明顯提高R0切除率和5年、10年生存率。Cheng等[10]回顧性分析了171例Bismuth Ⅲ型和Bismuth Ⅳ型HCCA患者的臨床資料，亦發現聯合肝尾狀葉切除可明顯提高R0切除率。近年來，不可切除的Bismuth Ⅳ型HCCA經新輔助化療后聯合肝移植取得了巨大進展，可明顯提高患者5年生存率[11-12]。

2 改良T分期

由于臨床應用較為廣泛的Bismuth-Corlette分型和TNM分期無法精確地用于腫瘤可切除性術前評估，1998年Burke等[13]首次提出MSKCC T分期，并于2001年進一步修改，提出了改良T分期系統用于HCCA患者術前評估[14]。改良T分期基于術前影像學資料，考慮膽管腫瘤位置、門靜脈的侵犯程度和肝葉萎縮程度。但分期中納入肝萎縮程度的定義不清，臨床實用性受限。

Jarnagin等[14]回顧性分析了225例HCCA患者臨床資料，發現改良T分期系統不僅與HCCA可切除性和R0切除率有相關性，還與術中合并肝葉、門靜脈切除以及預后生存時間有關。然而，Hemming等[15]和Ito等[16]研究表明改良T分期系統與HCCA預后生存時間無關。由于各研究中心手術方式不同，且缺少淋巴結轉移、其他器官轉移、肝動脈受累等參數，因此不能很好地預測HCCA患者預后。但是，臨床應用改良T分期預測手術根治性切除率的價值得到了廣泛認可。

3 TNM分期

美國癌癥聯合委員會(AJCC)1977年首次發布TNM癌癥分期系統，每6～8年更新修訂一次，現已成為臨床癌癥診治的基礎。AJCC第8版癌癥分期系統[17]于2016年10月在美國發布，2018年1月1日在全球啟動執行，是最新發布的TNM分期版本，距2009年AJCC發布的第7版TNM分期系統[18]歷時7年。主要依據HCCA腫瘤局部范圍(T)、淋巴結轉移(N)、遠處轉移(M)具體分期。

AJCC第8版TNM分期系統引入了一套證據分級體系，共分為4個證據等級，代表證據質量由Ⅰ級向Ⅳ級逐漸遞減，作為以后TNM分期更新的依據。而且，第8版TNM分期系統中的T分期、N分期以及系統分期較第7版均有較大改動：Tis定義在原來原位癌的基礎上擴展至包括高級別上皮內瘤變，重度不典型增生與原位癌同義。Ebata等[19]回顧性分析了日本8個醫學中心2001年-2010年共計1352例HCCA患者資料，結果顯示雙側二級膽道侵犯(Bismuth Ⅳ型)對預后無影響。因此，第8版TNM分期將雙側二級膽道侵犯(Bismuth Ⅳ型)從T4中剔除，這也體現了近年來肝膽外科手術對Bismuth Ⅳ型HCCA的治療有了明顯進步，提升切除率，改善預后。第8版TNM分期不再用轉移淋巴結部位表示N分期，而是用數目表示，即N1定義為1～3枚區域淋巴結轉移，N2定義為≥4枚區域淋巴結轉移。Aoba等[20]和Mao等[21]回顧性研究顯示，淋巴結轉移部位的遠近對預后沒有影響，而淋巴結轉移數目對預后有影響。第8版TNM分期中系統分期更新最主要的是將T4、N0、M0從ⅣA調整為ⅢB；原ⅢB期(任意T、N1、M0)調整為ⅢC；原ⅣA期改為任意T、N2、M0。第8版HCCA TNM分期的更新修訂，體現了近年來對HCCA治療的進步。

TNM分期對HCCA預后具有很高的預測價值，但是需要獲得術后病理依據，因此對于預測非手術患者的預后和術前評估腫瘤可切除性有一定的局限性。

4 JSBS分期

JSBS分期法于1981年在日本首次提出，2003年更新修訂了第5版，現已被廣泛應用[22]。JBSB分期是一種類似于TNM的分期系統，也是依據腫瘤局部浸潤范圍(T)、淋巴結轉移(N)和遠處轉移(M)的情況具體分期。

Sasaki等[23]回顧性分析了128例肝外膽管癌患者數據，JSBS分期系統中Ⅰ期和Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期、Ⅱ期和ⅣA/ⅣB期以及Ⅲ期和ⅣA/ⅣB期患者生存率存在顯著差異，而TNM分期中ⅡB期的生存曲線與ⅣA期或ⅡA期相比，更接近Ⅳ期，ⅡB期和Ⅳ期的生存率顯著低于其他階段，說明JSBS分期對患者預后的分層優于TNM分期。Miyakawa等[24]回顧性分析了1998年-2004年統計的5584例膽道惡性腫瘤患者資料，其中肝外膽管癌2732例，結果顯示HCCA患者5年生存率隨著pT、pN、系統分期的增加而降低。但pT3與pT4、pN1與pN2、Ⅲ期與ⅣA期相比，5年生存率無明顯統計學差異。

JSBS分期與TNM分期相似，可以很好地預測術后患者的生存期，但是無法預測非手術患者的預后和術前評估腫瘤可切除性。

5 Gazzaniga分期

Gazzaniga等[25]于1985年首次提出Gazzaniga分期，是以膽管和血管受侵犯程度為基礎的分期系統。2000年Gazzaniga等[26]以此分期為分層標準對159例HCCA患者進行了研究，75例接受了手術治療(可切除率47.2%)，46例進行了根治性切除(根治性切除率28.9%)。結果顯示獲得根治性切除的患者5年生存率為17.5%，中位生存期為19個月。Gazzaniga分期與手術切除率存在相關性，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的手術切除率分別為43.5%、45.6%、10.9%、0。研究建議，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期首選根治性切除術，Ⅳ期行姑息治療；切緣距離腫瘤邊緣至少1 cm；聯合尾狀葉切除術可以提高根治性切除率，延長生存期；術前檢查最好使用非侵入方法。Gazzaniga分期可用于指導手術方案：Ⅰ期行膽管切除聯合肝尾狀葉切除術；Ⅱ期行膽管切除聯合半肝切除術；Ⅲ期在Ⅱ期的基礎上聯合血管切除重建。Gazzaniga分期可根據術前影像學資料進行分期，但未納入淋巴結轉移參數，且尚未進行大樣本臨床資料研究，實用價值有待進一步考證。

6 國際膽管癌協會分期系統

國際膽管癌協會分期系統是2011年提出的一種新的HCCA分期系統[27]，結合了Bismuth-Corlette分型、改良T分期和TNM分期，對膽管侵犯程度、腫瘤大小、腫瘤形態、門靜脈和肝動脈侵犯情況、預留肝臟體積、肝臟基礎疾病、淋巴結轉移和腫瘤遠處轉移等參數給予了全面評估和表述。國際膽管癌分期系統可用于術前制訂合理的手術方式，較為全面地預測腫瘤可切除性及預后。但目前尚未對此分期進行分級，且缺乏大樣本臨床資料研究，多用于大樣本數據的收集整理。

7 梅奧分期

目前關于預測HCCA預后的分期系統均是基于術后病理基礎上提出的，尚缺乏對非手術患者預后預測的分期系統。2014年，Chaiteerakij等[28]回顧性分析了2002年-2010年就診于美國梅奧診所的413例HCCA患者的臨床資料，提出了梅奧分期，有助于預測所有患者的預后和進行臨床試驗分層。該分期綜合考慮了腫瘤轉移、ECOG評分、CA19-9水平、腫瘤大小及數目、淋巴結轉移、血管受累情況等參數，共分為4期。梅奧分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的中位生存期分別為48.6個月、21.8個月、8.6個月和2.8個月，差異有統計學意義(P<0.05)。該研究顯示在預測HCCA患者生存時間方面，梅奧分期優于TNM分期。但該醫學中心研究對象均為西方人，原發性硬化性膽管炎為HCCA的主要病因。張炳遠教授團隊[29]研究發現梅奧分期與患者生存時間相關，并且內部各分期之間異質性、預后評估能力均優于TNM分期，可以對所有患者提供較好的分層結果。該研究結果進一步證實了梅奧分期在預測HCCA患者預后方面的價值，但目前尚未有大樣本數據顯示梅奧分期在術前評估腫瘤可切除性方面的價值，有待進一步驗證。

8 Blechacz分期

Blechacz等[30]于2009年提出了Blechacz分期，根據腫瘤大小、血管侵犯、肝葉萎縮、肝外侵犯情況、淋巴結轉移、術前減黃效果、ECOG評分等參數分為4期。吳曉龍[31]回顧性分析了218例HCCA患者的臨床資料，結果顯示Blechacz分期中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的手術切除率分別為80%、56.3%、38.9%、16.7%，差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的R0切除率分別為87.5%、64.4%、39.3%、16.7%，差異有統計學意義(P<0.05)；證實了Blechacz分期可用于術前評估手術可切除性和根治性切除率。Blechacz分期尚缺乏大樣本臨床資料的研究，仍需進一步驗證和完善。

9 小結

綜上，雖然HCCA臨床分型、分期種類較多，但由于腫瘤位置復雜，早期即可出現多極化浸潤轉移，因此評估腫瘤可切除性及預測生存時間較為困難。目前，術前評估腫瘤可切除性應用較為廣泛的仍是Bismuth-Corlette分型，雖然多中心研究已經證實在評估腫瘤可切除性方面改良T分期顯著優于Bismuth-Corlette分型，但改良T分期亦存在對肝萎縮程度定義不清的缺點，有待進一步修訂。TNM分期和JSBS分期對術后患者生存時間的預測價值已經得到肯定，但是無法評估術前腫瘤可切除性，存在一定的局限性。Gazzaniga分期未考慮淋巴結轉移情況，需要進一步完善。目前國際膽管癌協會分期系統多用于數據的收集，有待進一步分層。近年來提出的梅奧分期、Blechacz分期尚缺乏大樣本臨床資料研究，實用性仍需進一步驗證。