基于FAERS的二肽基肽酶-4抑制劑相關自身免疫性大皰性皮膚病事件數據挖掘研究*

周靈妍，吳 斌，何治堯，徐△

（1.四川大學華西臨床醫學院，四川 成都610041；2.四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都610041）

列汀類藥物，即二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，是一類治療2型糖尿病（T2DM）的口服降糖藥，可用于單一療法或與其他抗糖尿病藥物（通常為二甲雙胍）聯用[1]，常用品種有西格列汀、利格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。DPP-4抑制劑能使DPP-4失活，阻礙其對胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和抑胃肽（GIP）的降解，促進胰島素分泌的同時抑制胰高血糖素的產生，以控制血糖[2]。DPP-4抑制劑不會引起低血糖，對胃腸道影響較小，且口服生物利用度與進食無關，尤其適合老年人使用。自身免疫性大皰性皮膚病（AIBDs）是一類以皮膚和/或黏膜內黏附分子為靶點的自身抗體所引起的異質性皮膚病，根據靶向的黏附分子和起水泡位置可分為天皰瘡病和類天皰瘡病兩大類[3]。無論是天皰瘡病還是類天皰瘡病，女性發病率均高于男性[4]。大皰性類天皰瘡（BP）是最常見的類天皰瘡病，主要表現為全身皮下彌漫性緊張型水皰，破裂后留下糜爛皮損[5-6]。BP多發于70歲以上的老年人，發病率與年齡呈正相關，80歲以上人群中，每年每百萬人中有190～312人患病[7]。近年來的研究提示，DPP-4抑制劑可能與BP相關[8-10]。2019年5月，新西蘭藥品和醫療器械安全管理局（Medsafe）也對列汀類藥物的BP風險發出警告[11]。本研究中擬著眼于DPP-4抑制劑對AIBDs的影響，開展基于大數據的AIBDs挖掘研究。不良事件報告系統（AERS）是目前收集藥品不良事件（ADE）相關數據最有效的系統，為了加強藥品上市后的安全監測，世界各國也逐漸形成了基于AERS大數據的ADE信號挖掘方法[12-14]。美國食品和藥物管理局（FDA）的AERS（FAERS）因數據量大且免費對外開放而成為數據挖掘應用最廣泛的數據庫之一。本研究中擬挖掘FAERS中DPP-4抑制劑相關AIBDs事件的數據，為DPP-4抑制劑類藥物的臨床安全使用提供參考。現報道如下。1資料與方法

1.1 資料來源

ADE源數據：數據來源于FAERS，提取2004年第1季度至2018年第4季度（共60個季度）的ASCⅡ數據，選擇個人信息記錄（DEMO）、不良事件記錄（REAC）和藥物使用記錄（DRUG）3個子數據集進行分析。

藥品ADE編碼系統：FAERS ADE數據采用國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）國際醫學用語詞典（MedDRA）的首選語進行編碼。本研究即基于首選語進行數據提取和統計與分析。

DPP-4抑制劑藥品來源：用于T2DM治療的DPP-4抑制劑類藥物中，選擇世界衛生組織（WHO）ATC編碼中A10BH項下單一成分的西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、吉格列汀和依格列汀進行研究。

1.2 數據處理

數據預處理：根據FAERS說明文件去除DEMO表重復報告。采用Medex_UIMA_1.3.7系統對DRUG列表中各個藥品名稱進行標準化處理，并賦予其RxCUI編碼[15]。

藥品提取：篩選標準化DRUG列表中的西格列汀（sitagliptin，RxCUI=593 411）、維 格 列 汀（vildagliptin，RxCUI=596554）、沙格列汀（saxagliptin，RxCUI=857974）、阿 格 列 汀（alogliptin，RxCUI=1 368 001）、利 格 列 汀（linagliptin，RxCUI=1 100 699）、吉格列汀（gemigliptin，RxCUI尚無）和依格列汀（evogliptin，RxCUI尚無）的記錄作為目標藥品。

ADE提取：篩選REAC表中首選語編碼為10004265（良性家族性天皰瘡）、10034277（類天皰瘡）、10034280（天皰瘡）、10057056（副腫瘤性天皰瘡）和10067776（眼天皰瘡）的記錄作為AIBDs相關ADE。

信號分析：本研究中采用比例失衡分析（DPA）法中的報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法對DPP-4抑制劑類藥物ADE信號進行計算，該算法基于比值失衡四格表（見表1）。ROR法雙側檢驗95%可信區間下限≥1時提示信號；PRR法的報告數≥3，PRR≥2且χ2≥4提示信號，當ROR法和PRR法同時檢出信號時確定為檢出信號[16]。計數資料采用率（%）表示，計量資料采用和中位數[M（P25～P75）]表示。根據DRUG表計算處方日劑量（PDD），2018年，WHO ATC&DDD索引系統確定限定日劑量（DDD），采用PDD/DDD值對藥物日劑量水平進行評價。采用Graphpad Prism 8.0.2和Microsoft Excel 2016軟件進行統計與分析。

表1比值失衡四格表

2 結果

2.1 ADE報告情況

FAERS數據庫中2004年至2018年的藥品ADE報告共9 289 249條，其中吉格列汀和依格列汀未檢出AIBDs相關事件報告；其余5種DPP-4抑制劑所有事件報告數（目標事件報告數）分別為西格列汀89 860條（178條，0.20%），維格列汀871條（128條，14.81%），沙格列汀7 070條（13條，0.18%），阿格列汀1 780條（51條，2.81%），利格列汀2 410條（13條，0.54%）。詳見表2和圖1。

表2 5種DPP-4抑制劑AIBDs事件報告基本信息

圖1 2008年至2018年5種DPP-4抑制劑相關AIBDs事件報告數量

2.2 信號檢測結果

經PRR法和ROR法信號檢驗，共報告類天皰瘡362例，5種DPP-4抑制劑均檢出信號；報告天皰瘡21例，僅檢出西格列汀信號。詳見表3。

2.3 藥物使用劑量分析

118例報告有詳細的日劑量數據，其中沙格列汀和利格列汀的平均/中位日劑量與WHO推薦值（5 mg/5 mg）一致，但報告病例數量太少（3例和2例）；西格列汀和阿格列汀的平均/中位日劑量均低于WHO推薦值（100 mg/25 mg）；維格列汀的平均日劑量高于WHO推薦值（100 mg），但有1例2 000 mg日劑量的報告。詳見表4。

2.4 合并用藥分析

AIBDs病例合并用藥頻率最高的藥品為抗糖尿病藥物，包括二甲雙胍、格列美脲、格列本脲、格列齊特和吡格列酮。除降糖藥外，利尿劑、腎素-血管緊張素系統抑制劑和鈣離子通道阻滯劑等降壓藥合用的頻率也很高。其中，雷米普利的藥品說明書提示有極少天皰瘡ADR發生；有病例對照研究提示，呋塞米有誘發BP的風險[17-18]。其他合并使用的藥物還包括調血脂藥、抗血栓藥和抗酸藥等。目前，除雷米普利和呋塞米外，合并使用的前10種藥品（見表5），其藥品說明書中ADR尚未記載AIBDs，檢索CNKI、VIP、萬方和PubMed等數據庫均未發現誘發AIBDs的相關報道；一項基于芬蘭全境人群的研究證明，單用二甲雙胍與AIBDs的發生無關[19]，且文獻[20]提出他汀類藥物或對治療BP有效，故引發AIBDs的可能性較小。

表3 5種DPP-4相關AIBDs事件信號檢測結果

表4 AIBDs事件中5種DPP-4抑制劑使用劑量分析

表5 DPP-4抑制劑相關AIBDs事件合并使用前10位藥品[例（%），n=383]

3 討論

3.1 報告病例信息

本研究中分析以T2DM為主要適應證的DPP-4抑制劑。T2DM通常發生于45歲后，78歲發病率達43%[21-22]。納入的病例報告中，平均年齡為74歲，中位年齡為76歲，P25為69歲，P75為82歲，基本符合目標患者的年齡特征；雖然AIBDs多發于女性，但本研究結果顯示性別無顯著差異，提示臨床應對不同性別的老年患者應予以相同程度的重視。

DPP-4抑制劑相關類天皰瘡事件報告數量自2016年起突然增多，近兩年的報告數均超過100例。從報告者角度分析，其他健康專家、醫師、消費者及藥師報告占比分別為42.56%，34.73%，18.28%，3.66%，提示其中潛在藥學監護點也可能為藥師服務提供新的機會。從報告國家來看，報告例數排名前三的分別為法國、日本和西班牙，而天皰瘡年均發病率前三的國家或地區分別為北美[猶太人種（32例/百萬人）]、以色列（16.1例/百萬人）和伊朗（10例/百萬人）[23]；類天皰瘡為英國（42.8例/百萬人）、美國（明尼蘇達州，24例/百萬人）和法國（3個地區，21.7例/百萬人）[7]。發病率與報告數量在地區上并未表現出明顯的相關性，故可排除區域自然發病差異帶來的影響。

3.2 DPP-4抑制劑與AIBDs不良事件

檢索MedDRA中AIBDs不良事件相關的5個首選語，其中2個檢索到ADE報告。在“類天皰瘡”事件中均檢出5種DPP-4抑制劑藥品信號，在“天皰瘡”事件中有西格列汀信號檢出。

類天皰瘡為DPP-4抑制劑類藥品說明書中沒有的嚴重ADR，尚不清楚其病理機制。有研究認為，DPP-4抑制劑可能會通過改變表皮基底膜的抗原性質或調節免疫反應，導致類天皰瘡的發生[24-25]。本研究結果顯示，類天皰瘡風險信號強度排為維格列汀＞阿格列汀＞利格列汀＞西格列汀＞沙格列汀。維格列汀和阿格列汀的類天皰瘡風險的信號強度較高，提示有較強關聯，故使用這兩種藥品時應特別注意患者的皮膚病變情況。

西格列汀檢出天皰瘡風險信號。與類天皰瘡不同，天皰瘡的好發人群多為20～40歲的青中年患者，而類天皰瘡多發于70歲以上的老年人[3-4]。類天皰瘡為尼氏征陰性，病理組織顯示表皮下水皰，皮損表現為緊張型水皰；天皰瘡為尼氏征陽性，顯示表皮內水皰，皮損表現為不易愈合的松弛型水皰。報告的21例天皰瘡患者中，有9例合并使用西格列汀和雷米普利。由于雷米普利有誘發天皰瘡的風險，且根據現有數據無法判斷天皰瘡發生的具體原因，故臨床用藥時應更加警惕。

目前，中國關于DPP-4抑制劑與AIBDs事件相關性的報道較少。一項基于臺灣全民健康保險研究數據庫的回顧性隊列研究分析了2009年1月至2015年12月31 700例T2DM患者的臨床資料，其中6 340例患者使用了DPP-4抑制劑，25 360例患者未使用[26]。研究結果顯示，DPP-4抑制劑的使用與BP的發生顯著相關，且誘發BP的風險大小順序為維格列汀＞沙格列汀＞西格列汀＞利格列汀，阿格列汀與BP在統計學上無顯著相關性。由于阿格列汀2015年才在臺灣地區獲批上市，其結果可能受樣本量的限制而出現假陰性，故仍需進一步研究。另一項臺灣人群的回顧性隊列研究發現，患有中風、癲癇、帕金森病的老年T2DM患者，由DPP-4抑制劑引發BP的風險高于無上述基礎疾病的患者，故臨床用藥過程中應當更加注意有神經系統疾病的老年患者[27]。

3.3 研究局限性

由于FAERS數據來源的多樣性導致某些數據項（如用藥時間）可能存在缺失現象，難以分析合并使用某些同樣具有誘發AIBDs風險藥品的報告。FAERS中漏報、低報的情況也會使分析結果存在信號低估的可能。此外，雖然本研究結果提示DPP-4抑制劑類藥物與AIBDs事件有顯著相關性，但其因果關聯仍需進一步做前瞻性研究的驗證和評估。

3.4 小結

本研究中基于FAERS大數據信號挖掘的方法，評價臨床治療T2DM常用的DPP-4抑制劑與AIBDs事件發生的關聯性，為上市后藥品的安全評價提供了新的思路，以期促進DPP-4抑制劑類藥物的臨床安全使用。