三陰性乳腺癌治療方案的研究進(jìn)展

蔡 列，毛大華

（ 1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004）

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤。三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）是指進(jìn)行腫瘤免疫組織化學(xué)檢查的結(jié)果顯示雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體-2（HER-2）的表達(dá)均呈陰性的一種特殊類型的乳腺癌。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，TNBC患者占乳腺癌患者總數(shù)的15%～20%。根據(jù)TNBC的基因表達(dá)譜，可將其進(jìn)一步分為基底樣型乳腺癌、HER-2過表達(dá)型乳腺癌、導(dǎo)管A型乳腺癌、導(dǎo)管B型乳腺癌、低緊密連接蛋白型乳腺癌和正常乳腺型乳腺癌等。現(xiàn)階段，臨床上尚無治療TNBC的標(biāo)準(zhǔn)方案，多是采用手術(shù)療法、化療、放療、靶向療法、內(nèi)分泌療法等治療此病。在本文中，筆者主要是論述TNBC治療方案的研究進(jìn)展。

1 對TNBC患者進(jìn)行手術(shù)治療

TNBC具有侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)及患者的預(yù)后差等特點(diǎn)。盡管對TNBC患者進(jìn)行手術(shù)治療后其腫瘤的局部復(fù)發(fā)率較高，但該方法仍是控制其病情的首選方案。有學(xué)者認(rèn)為，對早期TNBC患者進(jìn)行保乳手術(shù)聯(lián)合放療可取得較好的效果，而對于腫瘤切緣呈陽性的TNBC患者宜采用乳腺癌根治術(shù)進(jìn)行治療[1]。曾韻潔、馮惠儀等[2]對718例接受保乳手術(shù)的乳腺癌患者進(jìn)行了對比研究，結(jié)果顯示，TNBC患者與其他類型的乳腺癌患者在接受保乳手術(shù)后其腫瘤的局部復(fù)發(fā)率分別為2.7%與2.3%，其腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為3.6%與3.5%，組間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。這說明，對TNBC患者進(jìn)行保乳手術(shù)是可行的。當(dāng)前的循證醫(yī)學(xué)研究成果顯示，對轉(zhuǎn)移性TNBC患者進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)應(yīng)切除其原發(fā)病灶，同時(shí)術(shù)后應(yīng)對其進(jìn)行放療或化療。有學(xué)者認(rèn)為，對轉(zhuǎn)移性TNBC患者進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)以緩解其臨床癥狀為主，不宜過度對其進(jìn)行局部治療（手術(shù)治療）[3]。

2 對TNBC患者進(jìn)行新輔助化療

目前，臨床上對TNBC患者進(jìn)行新輔助化療時(shí)常用的藥物有紫杉醇類藥物和蒽環(huán)類藥物。微管是真核細(xì)胞的組成成分之一，正常情況下微管和微管蛋白二聚體之間處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。紫杉類醇藥物可打破微管和微管蛋白二聚體之間的這種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，誘導(dǎo)并促進(jìn)微管蛋白發(fā)生聚合，使腫瘤細(xì)胞在進(jìn)行有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，進(jìn)而可起到抑制腫瘤細(xì)胞分裂和增殖的作用。蒽環(huán)類藥物可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制與RNA的合成，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖。有研究指出，與用紫杉醇類藥物和蒽環(huán)類藥物治療其他類型的乳腺癌相比，用這兩類藥物治療TNBC的效果更好[4]。Liedtke C等[5]用紫杉醇類藥物和蒽環(huán)類藥物對249例接受手術(shù)治療前的乳腺癌患者進(jìn)行新輔助化療，結(jié)果顯示，用紫杉醇類藥物和蒽環(huán)類藥物對其中的TNBC患者進(jìn)行新輔助化療的效果更好，優(yōu)于對其他類型的乳腺癌患者進(jìn)行新輔助化療的效果。

3 對TNBC患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療又叫激素治療，是臨床上治療乳腺癌的常用方法之一。由于TNBC患者體內(nèi)ER和PR的表達(dá)均呈陰性，因此用傳統(tǒng)的激素類藥物對其進(jìn)行治療的效果不佳。因此，臨床上應(yīng)尋找新型的治療TNBC的激素類藥物。恩雜魯胺是一種新型的雄激素受體抑制劑。有研究指出，用恩雜魯胺對腫瘤細(xì)胞中雄激素受體表達(dá)明顯升高的晚期TNBC患者進(jìn)行治療可取得較好的效果。有學(xué)者對118例腫瘤細(xì)胞中雄激素受體表達(dá)明顯升高的晚期TNBC患者進(jìn)行了分組對比研究，結(jié)果顯示，使用恩雜魯胺進(jìn)行治療的患者其臨床受益率明顯高于未使用恩雜魯胺進(jìn)行治療的患者[6-7]。

4 對TNBC患者進(jìn)行放療

進(jìn)行放療是臨床上治療TNBC的主要方法之一。有研究指出，通過對TNBC患者進(jìn)行放療能提高其腫瘤的局部控制率。有學(xué)者對768例早期TNBC患者進(jìn)行了分組對比研究，結(jié)果顯示，接受乳腺癌改良根治術(shù)與輔助放療的患者其腫瘤的局部復(fù)發(fā)率低于單純接受手術(shù)治療的患者。有研究表明，對腫瘤TNM分期為T1-2N0-1期的TNBC患者進(jìn)行輔助放療不會(huì)明顯提高其存活率，而對腫瘤TNM分期為T3-4N2-3期的TNBC患者進(jìn)行輔助放療能在一定程度上提高其存活率。

5 對TNBC患者進(jìn)行靶向治療

5.1 用表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑治療TNBC

表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）是一個(gè)巨大的跨膜糖蛋白，它是ErbB受體家族成員之一。EGFR表達(dá)水平的升高與腫瘤的增殖、侵襲及血管形成等密切相關(guān)。Liedtke C等[5]研究證實(shí)，EGFR在TNBC患者體內(nèi)的表達(dá)水平會(huì)明顯升高，且其表達(dá)水平與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。EGFR抑制劑可對腫瘤的血管形成產(chǎn)生抑制，使腫瘤的生長周期停滯，導(dǎo)致治腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而可達(dá)到阻止腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。臨床上常用的EGFR抑制劑有單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑等。Baselga J等[8]對173例Ⅱ期TNBC患者進(jìn)行了對比研究，結(jié)果顯示，用化療藥物聯(lián)合EGFR抑制劑——西妥昔單抗對TNBC患者進(jìn)行治療的效果優(yōu)于單用化療藥物對其進(jìn)行治療的效果。

5.2 用抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）生成藥治療TNBC

血 管 內(nèi) 皮 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）又叫血管通透因子，具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成等作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，與其他類型的乳腺癌患者相比，TNBC患者體內(nèi)VEGF的表達(dá)水平更高[6]。有研究指出，通過對內(nèi)源性VEGF的分泌進(jìn)行抑制或?qū)EGF的信號通路切斷可達(dá)到抗腫瘤的目的。臨床上常用的抗VEGF生成藥有阿柏西普、貝伐單抗、血小板衍生生長因子受體等。Yadav BS等[9]用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇對TNBC患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，用該療法對其進(jìn)行治療能在一定程度延長其無進(jìn)展生存時(shí)間（progressionfree surviva，PFS），但對其總生存率無明顯影響。

5.3 用多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑治療TNBC

多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑是一種小分子抑制劑。此藥能通過腫瘤細(xì)胞膜，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖信號的傳導(dǎo)途徑，進(jìn)而可起到抗腫瘤的作用。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可對腫瘤細(xì)胞的復(fù)制與血管形成產(chǎn)生抑制。目前，此藥已逐漸被臨床上用于治療腎細(xì)胞癌與肝細(xì)胞癌。2009年在圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上展示的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)成果證實(shí)，用索拉非尼聯(lián)合化療藥物（紫杉醇或卡培他濱）對局部晚期乳腺癌患者或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行治療的效果優(yōu)于單用化療藥物對其進(jìn)行治療的效果[10]。

6 小結(jié)

TNBC是乳腺癌的一種常見類型。目前，臨床上治療此病的方法較多（如手術(shù)療法、化療、放療和靶向療法等），但療效不一。相信未來隨著臨床上對TNBC研究的不斷深入，治療此病的方案會(huì)更加成熟，能從根本上提高患者的生存率，改善其預(yù)后。