老年肌少癥的綜合干預(yù)研究進(jìn)展*

王 歡，張 磊，譚志強(qiáng)，蔣建平，李吉祥

1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 老年科(成都 610500)；2.四川省老年醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心(成都 610500)；3.樂(lè)山市人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科(樂(lè)山 614000)

肌肉減少癥是Rosenberg[1]于1989年提出的一個(gè)術(shù)語(yǔ)，旨在引起人們對(duì)肌肉質(zhì)量喪失的關(guān)注。肌肉減少癥的患病率隨年齡增長(zhǎng)呈日趨增長(zhǎng)趨勢(shì)，與肌纖維的萎縮和喪失有關(guān)。導(dǎo)致肌肉減少癥的主要原因是激素的變化(睪酮、雌激素、生長(zhǎng)激素的釋放減少)、營(yíng)養(yǎng)不足和慢性炎癥，特別是隨著年齡增長(zhǎng)，久坐不動(dòng)的生活方式導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少。肌肉減少癥的治療方案包括營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、體育鍛煉、藥物治療等。

1 肌少癥的定義及分類

肌肉減少癥又稱肌少癥，是與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少和/或肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退的一種老年綜合征。目前研究[2]認(rèn)為，肌少癥與年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)、年齡、骨質(zhì)疏松等呈相關(guān)性，其中，增齡相關(guān)的運(yùn)動(dòng)能力下降，是老年人肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度丟失的主要原因。越來(lái)越多的證據(jù)[3-5]表明，肌少癥與許多不良健康結(jié)果相關(guān)，如虛弱、骨質(zhì)疏松、跌倒率、殘疾率、死亡率以及較差的生活質(zhì)量會(huì)增加老年人的住院率。由此可見(jiàn)，肌少癥對(duì)健康和社會(huì)護(hù)理成本的影響是巨大的[5]，預(yù)防肌少癥至關(guān)重要。肌少癥分為原發(fā)性肌少癥和繼發(fā)性肌少癥。原發(fā)性肌少癥即與年齡相關(guān)的、排除其他原因引起的肌少癥。繼發(fā)性肌少癥分3種類型：1)與活動(dòng)相關(guān)(如臥床休息、固定、創(chuàng)傷/手術(shù)后的創(chuàng)傷性肌肉抑制、久坐的生活方式、失調(diào)或零重力條件等)；2)與疾病相關(guān)(如與心臟、肺、肝、腎和腦的晚期器官衰竭，炎癥和內(nèi)分泌疾病或惡性腫瘤相關(guān))；3)與營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的肌少癥(如能量攝入不足、胃腸道疾病、厭食癥、貪食癥等)[6]。

2 肌少癥的流行病學(xué)

肌少癥目前發(fā)病率較高，有研究[6]稱，即使是保守估計(jì)，肌少癥目前影響著5 000多萬(wàn)人，并將在未來(lái)40年影響超過(guò)2億人。總體而言，年齡在60～70歲的人口中有5%～13%，而年齡>80歲的人口中，高達(dá)50%的人口存在肌少癥[7]。據(jù)報(bào)道[2]，在亞洲的發(fā)病率為4.1%～11.5%，在社區(qū)居住人口發(fā)病率1%～29%，在需要長(zhǎng)期護(hù)理的居民中發(fā)病率為14%～33%[8]。還有報(bào)道[9-14]稱，肌少癥在比利時(shí)>80歲的老年人群中發(fā)病率為12.5%，在日本>65歲的老年人群中發(fā)病率為7.5%，在巴西>65歲的老年人群中發(fā)病率為4.5%，在德國(guó)>70歲的老年人群中發(fā)病率為4.5%，在臺(tái)灣>65歲的老年人群中發(fā)病率為7.1%。此外，有流行病學(xué)研究[15]推斷，相比于本身在20歲狀態(tài)的男性，60～70歲的男性骨骼肌質(zhì)量將下降18%，而女性到80歲時(shí)將下降27%。據(jù)報(bào)道[16]，成人50歲以后，腿部肌肉質(zhì)量下降(每年1%～2%)和力量喪失(每年損失1.5%～5.0%)。綜上所述，隨著地區(qū)不同、人群不同，發(fā)病率不盡相同。并且，肌少癥的發(fā)病率不容樂(lè)觀，目前已成為亟待關(guān)注及解決的老年綜合征之一。

3 肌少癥的病因及發(fā)病機(jī)制

肌少癥的病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜并且涉及到多個(gè)方面。目前研究[2]認(rèn)為，肌少癥與增齡相關(guān)的運(yùn)動(dòng)減少、神經(jīng)-肌肉功能減弱、增齡相關(guān)的激素變化(睪酮、生長(zhǎng)激素等下降)、促炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子(如C反應(yīng)蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α)、肌細(xì)胞凋亡、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)因素(蛋白質(zhì)攝入不足、維生素D的缺乏)等各個(gè)方面相關(guān)。正常的肌肉質(zhì)量和功能有賴于肌肉生長(zhǎng)的正調(diào)節(jié)因子和負(fù)調(diào)節(jié)因子之間的平衡。正調(diào)節(jié)因子包括骨形成蛋白(BMPs)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、卵泡抑素(FST)和鳶尾素。負(fù)調(diào)節(jié)因子包括肌肉生長(zhǎng)抑制素(TGFβ)、活化素A和B，以及生長(zhǎng)和分化因子-15(GDF-15)。這種平衡向負(fù)調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)變，如向肌肉生長(zhǎng)抑制劑的轉(zhuǎn)變，并且與年齡依賴性神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)功能障礙相關(guān)的C-末端集聚蛋白片段(CAF)的表達(dá)增加，以及骨骼肌特異性肌鈣蛋白T(sTnT)的增加 ，是肌少癥發(fā)病機(jī)制的主要機(jī)制[17]。營(yíng)養(yǎng)不良常伴隨蛋白質(zhì)的攝入不足，不能滿足日常生理需要量，將導(dǎo)致蛋白質(zhì)平衡下降，向負(fù)調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮、肌肉生長(zhǎng)受損和其功能下降[18-19]。故蛋白質(zhì)的補(bǔ)充可改善肌肉老化[20]。運(yùn)動(dòng)量減少的生活方式會(huì)導(dǎo)致“不健康的衰老”，在這種情況下，肌肉衛(wèi)星細(xì)胞減少，肌原性電位降低，肌肉纖維化增加，肌肉再生損傷加重，從而損害肌纖維的收縮功能。此外，運(yùn)動(dòng)量減少還會(huì)使肌間脂肪細(xì)胞增加[21],脂肪細(xì)胞浸潤(rùn)可釋放有毒的脂肪酸和脂肪因子，可影響周圍肌細(xì)胞的分化及功能[20]。

4 肌少癥的診斷

根據(jù)歐洲老年人肌少癥工作組(EWGSOP)診斷標(biāo)準(zhǔn)(2010)[6]:用雙能X線吸收測(cè)量法(DXA)或生物電阻抗法(BIA)測(cè)定肌量,用握力測(cè)定肌力,用步速或簡(jiǎn)易體能狀況量表(SPPB)測(cè)定功能,每項(xiàng)評(píng)分與健康年輕人比較,將肌少癥分為3 期, 即前肌少癥、肌少癥及嚴(yán)重肌少癥。2016年亞洲肌少癥工作組(AWGS)根據(jù)薈萃分析, 將肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新, 推薦各指標(biāo)的診斷截點(diǎn)為:應(yīng)用DXA測(cè)定的結(jié)果, 男性四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(ASMI)截值<7.26 kg/m2, 女性<5.45 kg/m2。其中握力診斷參考值更新為男性<26 kg,女性<18 kg為肌力減弱；軀體活動(dòng)能力測(cè)定推薦測(cè)量6 m日常步速, 步速診斷參考值由0.8 m/s調(diào)整為<1.0 m/s為異常[22]。我國(guó)肌少癥目前診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)外研究結(jié)果及國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的研究結(jié)果而制定：1)先行步速測(cè)試,若步速≤0.8 m/s，則進(jìn)一步測(cè)評(píng)肌量；步速>0.8 m/s時(shí)，則進(jìn)一步測(cè)評(píng)手部握力。2)若靜息情況下，優(yōu)勢(shì)手握力正常(男性握力>25 kg，女性握力>18 kg)，則排除肌少癥;若肌力低于正常，則要進(jìn)一步測(cè)評(píng)肌量。3)若肌量正常，則排除肌少癥;若肌量減低，則診斷為肌少癥[2]。肌量診斷閾值:低于參照青年健康人峰值的-2SD，而肌量測(cè)定首選DXA。

5 肌少癥干預(yù)方法

目前肌少癥的治療方法主要為營(yíng)養(yǎng)療法、運(yùn)動(dòng)療法和藥物療法。本文將從以下3個(gè)方面來(lái)分析肌少癥的干預(yù)方法。

5.1 肌少癥的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)

越來(lái)越多的證據(jù)[23-25]表明,均衡飲食(如地中海飲食)與骨骼肌質(zhì)量和肌少癥相關(guān)。在肌少癥的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)中，近年來(lái)也強(qiáng)調(diào)一些物質(zhì)攝入，如微量元素的攝入(包括鈉、鉀、鎂、鐵、維生素K等攝入)[26]、蛋白質(zhì)[27]及亮氨酸[28]攝入等。在Beaudart等[26]的研究中，納入331名研究對(duì)象，對(duì)肌少癥和非肌少癥組的研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與非肌少癥組相比，肌少癥組的微量元素明顯減少。2016年，Rondanelli等[29]的研究中顯示，同時(shí)服用乳清蛋白、必須氨基酸和維生素D,并配合適當(dāng)鍛煉，可以增加骨骼肌的質(zhì)量及力量。最近的研究[30-32]中提到，地中海飲食富含抗氧化劑，被認(rèn)為可減少一些骨折的發(fā)生，但是否能夠影響肌肉骨骼還需要更多的證據(jù)支持。地中海飲食主要以堅(jiān)果、粗糧、水果、蔬菜、瘦肉、谷類、魚類、乳制品等為代表。地中海飲食不僅能減少心血管事件、2型糖尿病的發(fā)生，還能降低癌癥患者死亡率[30, 33]。在Craig等[31]提出的關(guān)于地中海飲食與兒童、青少年、成年人的骨骼肌健康之間的關(guān)系的系統(tǒng)回顧中，發(fā)現(xiàn)地中海飲食和肌肉減少癥發(fā)病率之間沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)，證據(jù)表明缺乏研究來(lái)了解地中海飲食與各年齡段肌肉骨骼健康之間的關(guān)系，且還需要更多的前瞻性研究及證據(jù)來(lái)支持地中海飲食模式與骨骼肌減少的關(guān)系。在Silva等[32]提出的地中海飲食與社區(qū)老年人肌肉骨骼功能的關(guān)系的研究中認(rèn)為，地中海飲食可以保護(hù)虛弱和功能性殘疾，肌少癥與虛弱和功能性殘疾均有一定聯(lián)系。但地中海飲食是否能夠提高肌肉骨骼健康，仍需更多的縱向研究來(lái)證明。在Kelaiditi等[34]提出的女性骨骼肌質(zhì)量和力量測(cè)量與地中海模式呈正相關(guān)的文章中表示，地中海飲食在預(yù)防與年齡相關(guān)的骨骼肌減少方面有潛在作用。該文章在2 570名18～79歲的女性中進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果表明地中海飲食依從性高者與肌肉結(jié)局的測(cè)量結(jié)果呈正相關(guān)。

5.2 肌少癥的運(yùn)動(dòng)干預(yù)

久坐不動(dòng)的生活方式是導(dǎo)致肌少癥的原因之一，而肌無(wú)力又會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致活動(dòng)水平下降，肌肉質(zhì)量和力量喪失[35]。體育鍛煉是減緩骨骼肌質(zhì)量及功能喪失最好的方式[36]，可以對(duì)引起肌少癥的基本機(jī)制產(chǎn)生直接的有益作用，包括減少炎癥、增加衛(wèi)星細(xì)胞和減少脂肪浸潤(rùn)等[20]。體育鍛煉包括有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻訓(xùn)練。抗阻訓(xùn)練是目前認(rèn)為減緩肌肉減少癥的有效干預(yù)策略[37]。有氧運(yùn)動(dòng)(也稱為耐力訓(xùn)練)通過(guò)大量的重復(fù)使用大型肌肉群，影響線粒體質(zhì)量和毛細(xì)血管密度增加產(chǎn)生能量，從而產(chǎn)生更大的氧氣提取和肌肉耐力[37]。抗阻訓(xùn)練主要影響纖維橫截面積和肌力[36-37]，通過(guò)對(duì)中、高阻力進(jìn)行少量的重復(fù)訓(xùn)練，包括各種肌肉群的收縮，以此來(lái)影響肌肉的質(zhì)量和力量。但是抗阻訓(xùn)練對(duì)線粒體質(zhì)量以及毛細(xì)血管密度影響不大。在Chen等[38]的研究中，將33例老年肌少癥患者隨機(jī)分為壺鈴訓(xùn)練組及對(duì)照組，壺鈴訓(xùn)練組進(jìn)行為期8周的訓(xùn)練干預(yù)，結(jié)果是壺鈴訓(xùn)練組較對(duì)照組相比，可明顯提高握力、肌少癥指數(shù)和肌肉質(zhì)量。在Tsuzuku等[39]的研究中，將88名老年人隨機(jī)分為SRT-BW組和對(duì)照組。SRT-BW又稱為體重負(fù)荷運(yùn)動(dòng)，包括下蹲、俯臥撐、仰臥起坐。該研究進(jìn)行12周干預(yù)，結(jié)果是SRT-BW組的變化明顯大于對(duì)照組，腰圍、臀圍、腹部皮下脂肪厚度下降，大腿肌肉厚度、膝關(guān)節(jié)伸展強(qiáng)度、髖關(guān)節(jié)屈曲強(qiáng)度增加。在Chang等[40]的全身振動(dòng)干預(yù)對(duì)老年肌少癥的骨骼肌質(zhì)量等效果評(píng)價(jià)的研究中，將17名老年人進(jìn)行為期12周的全身振動(dòng)干預(yù)，每周訓(xùn)練3次， 60 min/次。經(jīng)干預(yù)后，老年肌少癥的骨骼肌質(zhì)量、生活質(zhì)量等均有所改善。綜上，無(wú)論是壺鈴訓(xùn)練、全身振動(dòng)訓(xùn)練還是體重負(fù)荷運(yùn)動(dòng)，均是抗阻訓(xùn)練的表現(xiàn)形式。但是目前針對(duì)肌少癥的訓(xùn)練形式、強(qiáng)度等都需進(jìn)一步完善。目前研究[20, 36]認(rèn)為，無(wú)論是有氧運(yùn)動(dòng)還是抗阻訓(xùn)練，均被認(rèn)為應(yīng)該進(jìn)行有規(guī)律訓(xùn)練，且每周至少堅(jiān)持3次，每次訓(xùn)練30 min以上。

5.3 肌少癥的藥物干預(yù)

目前還沒(méi)有用于肌少癥治療的藥物，臨床上所用的藥物是改善肌肉質(zhì)量，延緩肌少癥發(fā)展。現(xiàn)提出的藥物有維生素D、睪酮、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、生長(zhǎng)激素類藥物等。而在De Spiegeleer等[41]提出的一項(xiàng)關(guān)于藥理學(xué)干預(yù)改善老年人的肌肉質(zhì)量、肌肉力量和身體表現(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入了7個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和10個(gè)藥理干預(yù)的文章。囊括了維生素D、睪酮、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、吡格列酮、脫氫表雄酮、聯(lián)合雌激素-孕酮對(duì)肌肉質(zhì)量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有維生素D(特別是老年女性)和睪酮(臨床肌肉無(wú)力和低睪酮血清水平的老年男性)，才能在日常臨床實(shí)踐中用于改善肌肉質(zhì)量、肌肉力量和體能，其余藥物在改善肌肉質(zhì)量、肌肉力量方面的證據(jù)質(zhì)量低。在低劑量的睪酮老年男性中，補(bǔ)充睪酮可以改善肌肉質(zhì)量和減少脂肪質(zhì)量。本文著重探討維生素D及睪酮。

嚴(yán)重的維生素D缺乏與肌肉的疼痛、虛弱有關(guān)，目前在肌肉中發(fā)現(xiàn)維生素D受體[42]隨著年齡的增加逐漸下降。維生素D不僅與肌肉強(qiáng)度有關(guān)，還被用于改善Ⅱ型肌纖維萎縮，從而預(yù)防老年人的跌倒和骨折[43]，但是補(bǔ)充維生素D3需要700～1 000 IU/d，才能降低19%的跌倒風(fēng)險(xiǎn)[44-45]。2014年，在Beaudart等[46]的1項(xiàng)薈萃分析，包括30個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和5 615名參與者，平均年齡為61歲，他們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對(duì)肌肉力量有明顯改善，但需要進(jìn)行其他研究來(lái)確定最佳治療方式，包括藥物劑量、給藥方式和持續(xù)時(shí)間等。而年齡≥65歲的老年人在25-羥基維生素D<30 nmol/L時(shí)，25-羥基維生素D的補(bǔ)充似乎更能獲益。

睪酮如何影響肌肉的確切機(jī)制尚未明確，目前研究[47]認(rèn)為，睪酮的補(bǔ)充有助于提高肌纖維衛(wèi)星細(xì)胞的線粒體面積，促使衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量增加、肌核數(shù)量增加。睪酮水平的降低，會(huì)被認(rèn)為導(dǎo)致新陳代謝狀態(tài)的改變，肌肉和骨骼肌的喪失以及脂肪的增加，從而導(dǎo)致肌少癥、肌肉減少性肥胖和虛弱[48]。Storer等[49]補(bǔ)充3年睪酮對(duì)肌肉功能和生理功能影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，給予睪酮總量在100～400 ng/dL或者游離睪酮為50 pg/mL，健康男性隨機(jī)服用7.5 g、1%的睪酮或安慰劑凝膠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年男性服用3年睪酮和對(duì)照組相比，在爬樓梯能力、肌肉質(zhì)量和力量方面均有明顯改善。雖然現(xiàn)在睪酮作為藥物被使用，但是它的一些副作用不可忽視[50]，如紅細(xì)胞增多癥、中風(fēng)、體液潴留等。

2019年，Yamada等[51]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，為研究抗阻運(yùn)動(dòng)與營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充對(duì)老年肌少癥的協(xié)同作用，將112名肌少癥患者隨機(jī)分配為4組：抗阻運(yùn)動(dòng)+營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充組、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充組(即蛋白質(zhì)及維生素D3的補(bǔ)充)、抗阻運(yùn)動(dòng)組、控制組。進(jìn)行12周的干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，抗阻運(yùn)動(dòng)+營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充組增加了四肢肌肉質(zhì)量。該研究也表明，多因素作用于肌少癥患者比單因素作用于肌少癥患者更加有效。

綜上所述，肌少癥是多種因素作用的結(jié)果，并非一種原因所致。目前，抗阻訓(xùn)練和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充是延緩肌少癥最好的方式。關(guān)于肌少證綜合干預(yù)的研究目前不是特別完善，如營(yíng)養(yǎng)搭配的具體方式，運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度及方式，藥物的具體補(bǔ)充劑量、方法等。針對(duì)肌少癥的干預(yù)方式有許多爭(zhēng)議及疑問(wèn)，有待于進(jìn)一步臨床研究。可根據(jù)研究及早干預(yù)肌少癥，提高老年人生活質(zhì)量，從而進(jìn)一步迎接老齡化社會(huì)的挑戰(zhàn)。