血清硫氧還蛋白1對判斷腦外傷嚴重程度及其預后的價值

羅方接，秦至臻，李小云，曾志明

腦外傷是由外力因素造成人體頭腦部的創傷。一項調查發現，腦外傷的年發病率約為790/10萬[1]，且死亡率較高，年死亡率約為13.0/10萬[2]。在存活患者中常遺留永久性功能障礙，給患者的身心和生活帶來沉重的壓力。由于腦外傷患者的病情進展迅速，臨床中難以快速、有效地評估患者的預后狀況。近年來，研究者越來越重視血清學因子在腦外傷中的作用。硫氧還蛋白1 (thioredoxin 1，Trx1)為一類小分子蛋白，廣泛參與腫瘤、免疫、炎性反應[3,4]。既往研究指出，腦外傷后患者腦組織中會發生氧化應激反應[5]，高氧化壓力狀態會導致腦組織中DNA、蛋白質等因子的不可逆損傷。已有研究發現Trx與腦外傷白質恢復情況呈正相關[6]。本研究旨在進一步驗證Trx1水平同腦外傷患者病情嚴重程度和預后的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇東莞市松山湖中心醫院2017-02至2018-08收治的腦外傷患者84例，其中男49例，女35例；年齡23～59歲，平均(40.17±5.03)歲；致傷原因中交通事故31例，墜落24例，擊打19例，跌倒10例。納入標準：(1)通過影像學檢查符合腦外傷的診斷標準，年齡18～59歲；(2)入院時間均未超過外傷發生后24 h；(3)對本研究知情同意。排除標準：(1)伴有其他器官嚴重損傷或功能衰竭者；(2)外傷前存在心腦血管病變、干燥綜合征、腫瘤等影響Trx1水平的疾病者；(3)外傷前存在免疫功能障礙、嚴重感染性疾病等影響預后的疾病；(4)外傷前無精神疾病和神經系統疾病者。

1.2 方法

1.2.1 血清Trx1指標檢測 分別在入院時、30 d后采集患者肘靜脈血5 ml，設置離心機轉速為2500 r/min，時間為10～15 min，離心后取上清液，使用酶聯免疫吸附法檢測血清Trx1水平。

1.2.2 彌散張量成像檢測 所有患者分別在入院時、30 d后使用彌散張量成像技術進行頭顱探查。采用Siemens Verio 3.0T磁共振掃描儀，選取16通道頭顱正交線圈。掃描序列包括：DTI(TR 12 000 ms，TE 124 ms，層間距0 mm，層厚2.0 mm，FOV 23.0 cm×23.0 cm)；T1mpr(TR 1750 ms，TE 3.0 ms，TI 900 ms，層間距0 mm，層厚1.0 mm，FOV 25.6 cm×25.6 cm)。采用磁共振掃描儀附帶的軟件進行處理，測量右側扣帶束、右側內囊前肢、右側外囊、右側內囊后肢、右側顳葉、胼胝體壓部、左側扣帶束、胼胝體體部、右側枕葉、左側枕葉、左側外囊、左側顳葉、左側內囊前肢、左側內囊后肢等14個區域的腦白質FA值。

1.2.3 分組 按照患者的格拉斯哥昏迷指數(Glasgow coma scale，GCS)將其分為A組(重度，GCS為3～8分，n=29)、B組(中度，GCS為9～12分，n=31)、C組(輕度，GCS為13～15分，n=24)。所有患者均定期隨訪至2019年7月，無一例失訪病例。按照患者死亡及持續性神經退行性病變發生情況，分為D組(存活且無持續性神經退行性病變，n=29)和E組(死亡及發生持續性神經退行性病變，n=55)。

1.3 觀察指標 分別在入院時、30 d后使用彌散張量成像技術探查患者的腦白質FA值和血清Trx1指標，比較各組間上述指標，分析血清Trx1對患者預后的影響。

2 結 果

2.1 血清Trx1和腦白質各區FA值 C組入院時血清Trx1水平及腦白質各區FA值比A組、B組明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)；B組入院時血清Trx1水平及腦白質各區FA值比A組明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)。30 d后各組的腦白質各區FA值和血清Trx1水平均比入院時明顯增加，差異具統計學意義(P<0.05)，組間比較C組30 d后的腦白質各區FA值和血清Trx1水平均比A組、B組明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2 血清Trx1水平同患者預后的關系 E組入院時的血清Trx1水平[(5.02±0.37)ng/ml]比D組的[(7.94±0.65)ng/ml]明顯降低，差異具統計學意義(P<0.05)；經Spearman分析顯示血清Trx1水平同患者死亡和持續性神經退行性病變的發生相關(r=0.824，P<0.05)；經Pearson分析顯示血清Trx1水平同患者右側扣帶束、右側內囊前肢、左側扣帶束、胼胝體壓部FA值相關(r分別為0.841,0.759,0.710,0.708，P<0.05，圖1)。

表1 三組腦外傷患者的血清Trx1和腦白質各區FA值比較

圖1 血清Trx1水平與腦外傷患者右側扣帶束FA值的關系

3 討 論

腦白質位于大腦內部，由神經纖維組成，主要進行神經沖動的傳遞。Mierzwa等[7]指出，腦外傷患者會存在腦白質纖維束的損傷，從而導致記憶力、注意力、癡呆等精神障礙，甚至會發生死亡。

在本研究中，C組入院時的血清Trx1水平和腦白質各區FA值比A組、B組明顯增加，提示 Trx1同腦外傷患者的病情嚴重程度密切相關，重癥患者的Trx1水平相對較低。腦外傷后機體腦組織及周邊血管、神經受損，局部出現血腫，巨噬細胞、小膠質細胞在接收到損傷DAMPS的信號后會發生一系列應激性反應[8]，誘導趨化因子以及多種炎性因子的高水平表達，長時間的神經炎性反應會阻礙腦外傷后機體的神經再生，腦白質變性持續存在，腦皮質損傷后C-C-趨化因子受體2型可能會進一步促使海馬組織受損，腦白質脫髓鞘會影響患者的認知功能[9]。Trx1水平的升高，可能同腦外傷后機體的氧化應激反應調控免疫細胞CD4的水平有關[10]，細胞內的氧化狀態會調控Trx1的表達水平，腦外傷后組織內缺氧，過氧化物大量形成會誘導該物質的合成[11]。

本研究結果表明，Trx1水平同腦外傷患者的FA值變化、神經退行性病變的發生和死亡密切相關，該指標可在一定程度上預測患者白質的恢復情況和預后情況。腦外傷后機體內氧化應激反應會誘導神經元發生細胞凋亡，從而導致繼發性腦損害，影響患者的病情轉歸。腦外傷后神經元發生細胞凋亡的途徑較多，文獻[12]指出，腦外傷動物模型中caspase-12的表達水平同神經元的細胞凋亡在不同時間的變化趨勢存在一致性。嚴重或持續性的應激刺激會提高Caspase-12的水平，啟動機體中的內質網應激促凋亡途徑，引發細胞凋亡[13]。而Zeng 等[14]的研究發現，Trx1的表達同內質網應激有關，該物質會調控細胞中Bcl-2相關X蛋白等抗凋亡蛋白、核因子-kB等促炎因子的水平，高水平的Trx1還會抑制神經元的線粒體凋亡途徑[15]，減輕腦外傷后機體神經元的損傷。另外，Trx1屬于抗氧化劑，該物質可去除組織中的活性氧，下調組織中的脂質過氧化反應，增加p2水平[16]，減輕ROS對DNA和蛋白質的破壞[17]，從而保護神經元，促進患者腦白質的恢復，可能會預防神經退行性病變的發生，下降患者的死亡風險性。該研究還為今后臨床治療腦外傷患者，促進患者白質損傷的恢復提供了新的治療思路。

總之，Trx1同腦外傷患者的病情嚴重程度密切相關，可預測患者白質的恢復和預后情況。