一類新的降脂藥
——PCSK9抑制劑

文/中日醫(yī)院心臟科主任醫(yī)師 柯元南 圖片提供/站酷海洛

大量研究證明，膽固醇是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。降低膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病防治的主要方法。近20年來(lái)，他汀類藥物在降低膽固醇的治療中獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。但是，他汀類藥物在降低冠心病和腦血管病等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率和死亡率的同時(shí)，其缺點(diǎn)也顯而易見。他汀類藥物的主要不良反應(yīng)有：①劑量相關(guān)的肝功能損害；②劑量相關(guān)的肌病，嚴(yán)重者可導(dǎo)致橫紋肌溶解；③長(zhǎng)期用藥可增加新發(fā)糖尿病；④可能會(huì)損害認(rèn)知功能。因此，研發(fā)新的降低膽固醇藥物的努力一刻也沒(méi)有停止。

膽固醇主要存在于低密度脂蛋白(LDL) 顆粒中，血液中的低密度脂蛋白顆粒與肝細(xì)胞膜表面的低密度脂蛋白受體(LDLR)結(jié)合，被吞進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)，肝細(xì)胞利用其中的膽固醇制造膽汁，以乳化食物中的脂肪。

他汀類藥物降低膽固醇的機(jī)制

他汀類藥物降低膽固醇的機(jī)制是抑制肝細(xì)胞中膽固醇合成的限速酶(HMGCoA)，使肝細(xì)胞中的膽固醇減少，肝細(xì)胞膜上的低密度脂蛋白受體(LDLR)密度就會(huì)增加，可以從血液中攝取更多的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)進(jìn)入肝細(xì)胞合成膽酸，最后以膽汁形式排入腸道，滿足脂肪消化的需要。在這一系列過(guò)程中，肝細(xì)胞膜表面LDLR 增加是降低血液中LDL-C 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

PCSK9 抑制劑降低膽固醇的機(jī)制

在對(duì)血脂代謝的深入研究中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞會(huì)分泌一種蛋白，叫枯草桿菌蛋白酶家族Kexin 樣前轉(zhuǎn)化酶9(PCSK9)。這種蛋白可以與肝細(xì)胞膜表面的低密度脂蛋白受體LDLR 結(jié)合，使其失去結(jié)合低密度脂蛋白LDL 顆粒的功能，結(jié)果使血液中的LDL-C 升高。有一些PCSK9 基因發(fā)生突變的人，不能合成PCSK9 蛋白，這些人的肝細(xì)胞表面LDLR 密度特別高，可以從血液攝取更多LDL 進(jìn)入肝臟，血液中的LDL-C 特別低，他們幾乎不得冠心病。從這些缺乏PCSK9 蛋白的人很少得冠心病可以得到啟發(fā)：如果有一種藥物，能夠抑制肝細(xì)胞分泌PCSK9，是否也能起到相同的降低LDL-C 和減少冠心病發(fā)病率的作用呢？研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9 抑制劑就是這樣一類藥物。

PCSK9 抑制劑的降脂效果

最近上市的依洛尤單抗(Evolocumab)和阿莫羅布單抗(Alirocumab)就屬于這類藥物。它們都是專門為PCSK9 蛋白設(shè)計(jì)的單克隆抗體，能夠精準(zhǔn)地與PCSK9 結(jié)合，而使其失去與LDLR 結(jié)合的活性。用藥后肝細(xì)胞膜表面的LDLR 密度大大增加，結(jié)果使血液中的LDL-C 明顯降低。這兩種藥有強(qiáng)大的降低LDL-C的作用，都是通過(guò)皮下注射給藥，每2 周或每4 周注射1 次，可以使血液LDL-C 降低63%～71%。而最大劑量他汀類藥物(如阿托伐他汀80 毫克/日)僅能降低LDL-C 50% 。

這兩種藥物在上市前都進(jìn)行了多項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，其中最有名的是傅里葉研究(FOURIER)和奧德賽結(jié)局研究(ODYSSEY-OUTCOME)。在FOURIER 研究中，入選27 000 多例急性冠脈綜合征患者，經(jīng)過(guò)強(qiáng)化他汀類藥物治療(中到大劑量他汀類藥物+依折麥布)后，LDL-C 仍未達(dá)到指南要求的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，依洛尤單抗與強(qiáng)化他汀類藥物治療+安慰劑組比較，可以再降LDL-C 59%，主要終點(diǎn)(心血管死亡、心肌梗死、卒中)降低15%，差異有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性方面，與安慰劑對(duì)照組比較，他汀類藥物一些安全性方面的問(wèn)題如新發(fā)糖尿病沒(méi)有明顯增加、認(rèn)知功能沒(méi)有明顯降低。ODYSSEY 結(jié)局研究入選了18 900 多例與FOURIER 研究相似的患者，也是經(jīng)強(qiáng)化他汀類藥物治療LDL-C 未達(dá)到指南要求的急性冠脈綜合征患者，用阿莫羅布單抗或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，阿莫羅布單抗組可以進(jìn)一步明顯降低患者的LDL-C 50%左右，同時(shí)可降低患者的主要終點(diǎn)事件15%。在安全性方面，與安慰劑沒(méi)有差別。

哪些人適合用PCSK9 抑制劑

目前適合應(yīng)用這兩種藥物的人群為：①成人或12歲以上青少年家族性高膽固醇血癥；②成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的治療，以降低心肌梗死、卒中和冠脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)閮r(jià)格昂貴，這類藥物還不能普遍使用。目前一般的冠心病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防還是以他汀類藥物為主，只有比較嚴(yán)重的冠心病，他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療后血脂仍不能達(dá)標(biāo)的患者或家族性高膽固醇血癥患者(這類患者由于基因缺陷，LDLR 缺乏或有缺陷，他汀類藥物治療效果不好)，才考慮使用PCSK9 抑制劑。

降脂藥研究進(jìn)展

在單克隆技術(shù)抑制PCSK9 蛋白獲得成功后，針對(duì)PCSK9 這個(gè)降低膽固醇的新靶點(diǎn)，其他多種抑制PCSK9 蛋白的方法也進(jìn)行了嘗試。其中小干擾RNA(siRNA)技術(shù)最有希望獲得成功。小干擾RNA 是一種基因沉默技術(shù)，它是用基因工程技術(shù)切割編碼PCSK9的信使RNA(mRNA)，使之不能轉(zhuǎn)錄PCSK9，從而導(dǎo)致血中PCSK9 水平下降。它與單克隆抗體技術(shù)的區(qū)別是，單克隆抗體技術(shù)針對(duì)的是PCSK9 蛋白本身的活性，使之失活；而小干擾RNA 針對(duì)的是合成PCSK9 蛋白的基因模板，使之不能合成PCSK9 蛋白。目前正在研發(fā)的這類藥物Inclisran 有長(zhǎng)效降低LDL-C 的作用，每年僅給藥2 次。二期臨床試驗(yàn)顯示，單次給藥300 毫克，可使PCSK9 下降75%，LDL-C 下降51%，而且安全性良好，預(yù)計(jì)可能進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。