玻璃酸鈉合用塞來昔布治療膝關節骨性關節炎的療效

梁宏偉，趙寶峰，張 濤，余 磊，阿依努爾

膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是最常見的關節退行性病變，常見于老年人群[1]，在我國的患病率高達8.1%，以膝關節疼痛、畸形及活動障礙為主要表現，嚴重影響患者活動能力及生活質量[2]。KOA的治療主要包括藥物治療如非甾體抗炎藥、關節腔內用藥等，手術治療如關節鏡清理、關節置換術等及康復理療等輔助治療[3]。玻璃酸鈉是一種高分子多糖體物質，是細胞外基質的重要組成部分，可用于關節炎治療[4]。軟骨寡聚基質蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)和骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是近年發現的與關節炎性反應相關的蛋白，在關節炎早期診斷及反映病情進展方面有一定的臨床價值[5, 6]。本研究旨在探究玻璃酸鈉合用非甾體抗炎藥對膝關節炎療效評估，對膝關節功能及患者生活能力改善評價，對血清COMP及OPN表達水平的影響，以明確其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017-05至2019-07我院收治的168例KOA患者為研究對象，隨機分為塞來昔布組、玻璃酸鈉組和聯合組，每組56例。塞來昔布組：男30例，女26例；年齡51～79歲，平均(63.54±8.55)歲；病程(20.32±5.84)個月。玻璃酸鈉組：男28例，女28例；年齡54～81歲，平均(62.38±9.64)歲；病程 (21.09±6.10)個月。聯合組：男31例，女25例；年齡49～83歲，平均(61.76±10.02)歲；病程 (22.13±4.91)個月。3組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。全部治療手段由同一組具有豐富關節炎治療經驗的外科醫師施行。本研究經我院倫理委員會審核通過，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準 納入標準：年齡18歲以上；膝關節炎診斷符合膝骨關節炎診斷標準[7]。排除標準：治療前兩周接受過藥物治療；患處關節既往手術史；合并類風濕及其他風濕性疾病者；合并心、肝、腎等系統疾病；對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 塞來昔布組，采用非甾體類抗炎藥治療，即口服塞來昔布(商品名：西樂葆，英國 Pfizer Limited 公司產，注冊證號：J20120063)，第一天首次劑量400 mg，第二天開始改為200 mg，口服，每日兩次，治療時間為4周；玻璃酸鈉組，采用玻璃酸鈉注射液(山東博士倫福瑞達制藥有限公司產，國藥準字H20067379，規格：2.5 ml:25 mg)關節腔內給藥(給藥方法：患者仰臥位，膝關節放松屈曲呈90°，消毒局麻后行關節腔穿刺術，穿刺點為髕骨下外側間隙，回抽無血或積液方可注入玻璃酸鈉2.5 ml，有關節積液時先回抽盡積液再給藥，防止藥液稀釋；注藥完畢后消毒包扎，適當活動膝關節，使藥液均勻分布)，每周1次。聯合組，采用塞來昔布口服給藥+玻璃酸鈉注射液關節腔內給藥的方式。各組治療時間均為4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 參照文獻[7]分為顯效、臨床控制、有效、無效四種，有效率=(顯效+臨床控制+有效)/總人數，于治療后統計3組患者有效人數及有效率。

1.4.2 膝關節功能及生活能力 分別于治療前后采用膝關節功能量表[8](包括行走能力、上下臺階能力、屈曲程度、腫脹程度及綜合能力等方面評分)評價患者膝關節功能情況，相應指標分值越高表示功能越好。分別于治療前后評價患者生活能力，包括端坐、爬樓梯、屈膝下蹲情況三個方面，每個方面分值為0～4分(0分表示可輕易完成指示動作；1分表示可以獨立完成；2分表示患者比較吃力但可以獨立完成；3分表示患者需要在其他協助下完成；4分表示患者無法完成指示動作)，分值越低表示功能越好。

1.4.3 血清COMP及OPN 水平 COMP檢測方法：分別于治療前、治療后抽取患者3 ml外周靜脈血，賽默飛離心機以3000 r/min速度離心10 min，取血清-20 ℃冷凍保存待檢。使用人COMP酶聯免疫檢測試劑盒(上海逸峰生物科技有限公司產，操作嚴格參照說明書)，OPN酶聯免疫檢測試劑盒(日本IBL公司產，操作嚴格參照說明書)測定血清COMP及OPN水平。

1.4.4 不良反應 治療過程中注意觀察并記錄治療過程中發生的不良事件。

2 結 果

2.1 療效比較 治療后，3組總有效率分別為82.14%、78.57%、94.64%，與塞來昔布組或玻璃酸鈉組比較，聯合組有效率最高，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 3組膝關節骨性關節炎患者臨床效果比較

2.2 患者膝關節功能及生活能力比較 治療前，3組患者膝關節功能評分和生活能力評分無統計學差異；治療后，3組患者膝關節功能評分較治療前明顯升高，且聯合組各功能指標均高于塞來昔布或玻璃酸鈉單用組(P<0.05，表2)；治療后，3組患者生活能力評分較治療前明顯降低，且聯合組各功能指標均低于塞來昔布或玻璃酸鈉單用組(P<0.05)，生活能力改善明顯(表3)。

2.3 患者血清COMP及OPN水平比較 治療前，3組患者COMP及OPN表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3組血清COMP及OPN水平較治療前均明顯減低，差異有統計學意義(P<0.05)；與塞來昔布或玻璃酸鈉單用組比較，聯合組血清COMP及OPN水平顯著降低，組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 患者不良反應情況比較 治療過程中，塞來昔布組和玻璃酸鈉組無明顯不良反應，聯合組出現2例(3.57%)關節疼痛患者，經對癥處理后癥狀緩解，余患者未見不良反應，組間比較差異無統計學意義。

表2 3組膝關節骨性關節炎患者治療前后膝關節功能比較

表3 3組膝關節骨性關節炎患者治療前后生活能力比較 (n)

表4 3組膝關節骨性關節炎患者血清COMP及OPN表達情況比較

3 討 論

KOA以關節軟骨破壞、軟骨下骨硬化、骨贅形成等為病理特點[9, 10]，其臨床防治重點在于減少關節面磨損，增加軟骨彈性[11]。玻璃酸鈉即透明質酸鈉，可作為膝關節內局部注射的藥物，在軟骨表面形成自然屏障、減輕關節摩擦、促進軟骨愈合再生[12]。單純局部玻璃酸鈉注射對KOA的改善作用尚不夠理想，目前國內外學者聚焦于在玻璃酸鈉的基礎上加入其他治療方法，以進一步提高療效，美國風濕病學會推薦在KOA 患者治療中使用一種以非甾體類抗炎藥為主的藥物來進行治療。

本研究即采用玻璃酸鈉注射液聯合非甾體抗炎藥塞來昔布的給藥方式，探究二者合用對KOA患者膝關節功能及生活能力的改善，以明確其臨床應用價值；COMP及OPN與病情進展密切相關，測定其表達水平對病情預后有一定的提示意義[13, 14]，本研究通過檢測玻璃酸鈉合用塞來昔布對患者血清COMP及OPN表達水平的影響，以探討藥物的作用環節。

經筆者前期臨床研究探索，確定玻璃酸鈉注射液最佳療效劑量為每周25 mg，與文獻[15]報道一致。本研究中，經4周治療后，3組患者臨床療效存在明顯差異，聯合組總體有效率明顯高于塞來昔布組或玻璃酸鈉組；3組患者在膝關節功能、生活能力方面呈現顯著改善，且聯合組改善程度明顯高于塞來昔布或玻璃酸鈉單用組。結果提示，與單純局部注射玻璃酸鈉或口服非甾體抗炎藥相比，玻璃酸鈉合用非甾體抗炎藥治療KOA有更好的臨床療效，更快改善膝關節功能及疼痛腫脹等癥狀，提高患者生活能力。分析可能原因，一方面，KOA患者關節腔內玻璃酸鈉濃度降低，關節面接觸面粗糙，產生磨損及炎癥，而玻璃酸鈉關節腔內注射提高了KOA患者關節腔滑液中本減少的玻璃酸鈉濃度，提高了對關節面的保護作用，減少了關節活動產生的損傷及炎癥，降低了關節腔內疼痛介質及炎性因子的水平；同時，玻璃酸鈉注射增加了關節滑液的粘滯性，改善關節滑膜生物學功能，促進軟組織損傷修復，從而改善癥狀恢復關節功能；另一方面，塞來昔布作為一種環氧合酶-2(cyclooxygenas-2，COX-2)特異性抑制劑，起效快而持久，有很強的消炎鎮痛作用，能夠抑制炎性因子水平，改善透明軟骨特征性Ⅱ型膠原的生長合成，避免使其結構性蛋白變質對軟骨細胞造成巨大的破壞；二者合用，取長補短，發揮出更佳的治療效果。這與董凱和張芳[16]關于塞來昔布片聯合玻璃酸鈉注射液治療膝關節骨性關節炎的臨床研究結論一致。

COMP存在于關節軟骨基質，研究表明其表達水平可作為早期診斷關節軟骨退變的標記物，且表達高低與炎癥嚴重程度呈正相關[13]。OPN是骨基質糖蛋白的一種，由巨噬細胞及淋巴細胞分泌，存在于骨組織間質及炎癥反應部位，有研究表明OPN參與軟骨破壞及骨贅形成過程，并且隨著病情的進展及骨贅增多其表達水平增加[17]；同時研究表明OPN可下調關節炎軟骨細胞中炎性因子白介素-6和白介素-8的表達[18]。本研究中，COMP及OPN表達水平在治療后顯著降低，分析可能原因，玻璃酸鈉關節腔內注射可減輕滑膜組織炎癥反應程度，通過與組織中透明質酸受體結合，如CD44，降低血清COMP及OPN的表達，減少對炎性細胞的激活，抑制炎性反應程度，減少炎性介質(如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子及基質金屬蛋白酶等)的產生，同時口服塞來昔布亦能抑制炎性因子的釋放，從而降低了關節局部炎癥反應水平，使得病灶局部好轉，緩解疼痛等癥狀及膝關節功能。李祺等[19]研究提示玻璃酸鈉聯合洛索洛芬鈉治療可顯著降低關節滑液中炎癥因子水平，結果與本研究有相似之處。此外，在藥物安全性方面，3組患者不良反應無明顯差異。

總之，玻璃酸鈉注射液合用塞來昔布治療膝關節炎具有更好的療效，可改善膝關節功能及患者生活能力，降低患者COMP及OPN表達。