宮頸癌術(shù)前動(dòng)脈介入化療栓塞與全身化療的療效比較

張曉峰，趙維敬，杜 靜，袁 赟

宮頸癌是婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)隨著人乳頭瘤病毒(HPV)感染率上升，宮頸癌發(fā)病逐漸呈年輕化趨勢(shì)，成為當(dāng)前威脅女性健康的重要因素之一。宮頸癌目前早期以手術(shù)治療為主，中晚期采用放射治療，而新輔助化療作為一種新的治療手段逐漸應(yīng)用于局部晚期宮頸癌的治療中。由于目前尚無(wú)新輔助化療的治療規(guī)范，相關(guān)療效和不良反應(yīng)都有待深入研究。本研究旨在比較術(shù)前動(dòng)脈介入化療栓塞與全身化療兩種新輔助化療途徑，對(duì)宮頸癌的療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院自2013年1月至2019年2月收治的宮頸癌患者113例，根據(jù)治療方法不同分成介入組和化療組，介入組58例，年齡：35～61歲，平均(45.7±4.1)歲；高分化19例，中分化22例，低分化17例；腺鱗癌5例，腺癌4例，鱗癌49例；FIGO分期：IB2期34例，Ⅱ A2期24例。化療組55例，年齡33～60歲，平均(45.1±4.3)歲；高分化20例，中分化22例，低分化13例；腺鱗癌7例，腺癌5例，鱗癌43例；FIGO分期：Ⅰ B2期34例，Ⅱ A2期21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織學(xué)檢查后確診宮頸癌者；(2)首次接受治療者；(3)腫瘤最大直徑在4 cm以上者；(4)符合國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期中Ⅰ B2期者，或Ⅱ A2期者；(5)患者簽署知情同意書(shū)；(6)可配合治療者；(7)卡氏評(píng)分(KPS)>70分者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；(2)嚴(yán)重心、腎、肝功能異常者；(3)患有其他類(lèi)型惡性腫瘤者；(4)凝血功能障礙者；(5)存在介入手術(shù)或化療禁忌證者；(6)有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移病灶者；兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 介入組 術(shù)前行子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管至對(duì)側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈，超選擇子宮動(dòng)脈，造影觀察腫瘤血供情況。經(jīng)靶血管注入化療藥物，注入劑量為總劑量50%，退出導(dǎo)管，在腹主動(dòng)脈成袢，插入同側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈及子宮動(dòng)脈，造影下觀察靶血管，將剩余50%化療藥物注入。給予PT化療方案即紫杉醇聯(lián)合順鉑治療法，順鉑75 mg/m2、紫杉醇90 mg/m2；首次給藥7 d后才可再次給藥1次。在治療完成21 d后，對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)、心電圖、肝腎功能、影像學(xué)檢查后，排除手術(shù)禁忌證，可給予盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)、廣泛全子宮切除術(shù)治療，根據(jù)患者的情況，可選擇是否實(shí)施卵巢移位術(shù)。

1.2.2 化療組 手術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行全身靜脈化療，給予75 mg/m2順鉑+175 mg/m2紫杉醇，行靜脈滴注，1次/7 d，治療周期為21 d。血液學(xué)毒性未恢復(fù)的患者，可延長(zhǎng)治療2個(gè)周期。在治療完成21 d后，檢查與手術(shù)方法與介入組相同。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組手術(shù)時(shí)間、根治性手術(shù)率、術(shù)中出血量及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，手術(shù)1年后應(yīng)用歐洲腫瘤研究與治療中心的宮頸癌患者生活質(zhì)量問(wèn)卷對(duì)兩組患者分別進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高代表患者的生存質(zhì)量越好，比較兩組化療不良反應(yīng)的差異。檢測(cè)兩組治療前、手術(shù)后血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D(VEGF-D)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)含量水平，評(píng)估預(yù)后情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組手術(shù)時(shí)間、根治性手術(shù)率、術(shù)中出血量及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 介入組新輔助化療后手術(shù)平均時(shí)間較化療組短(P<0.05)，術(shù)中出血量少于化療組(P<0.05)，根治性手術(shù)率為91.38%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為17.24%，二者均優(yōu)于化療組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，表1)。

表1 兩組宮頸癌患者手術(shù)時(shí)間、根治性手術(shù)率、術(shù)中出血量及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)比

2.2 兩組術(shù)后1年生存質(zhì)量評(píng)分 介入組術(shù)后1年的生存質(zhì)量總評(píng)分為66.75±14.13，化療組總評(píng)分為63.20±13.86，二者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3 兩組治療前、手術(shù)后血清VEGF-D、VEGF-C、VEGF-A水平 兩組手術(shù)后血清VEGF-D、VEGF-C、VEGF-A水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。介入組手術(shù)后血清VEGF-D、VEGF-C、VEGF-A水平均低于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.4 兩組化療不良反應(yīng) 介入組和治療組化療不良反應(yīng)均可見(jiàn)骨髓抑制、消化道反應(yīng)和神經(jīng)毒性。其中骨髓抑制以白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞降低為主，兩組發(fā)生率分別為89%和92%，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療均能恢復(fù)正常，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。介入組和治療組消化道反應(yīng)以惡心、嘔吐常見(jiàn)，且癥狀較輕，兩組發(fā)生率分別為85%和81%，對(duì)癥治療均可好轉(zhuǎn)，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。介入組和治療組神經(jīng)毒性以肌痛、關(guān)節(jié)痛多見(jiàn)，兩組發(fā)生率分別為19%和22%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組均無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。

表2 兩組宮頸癌患者治療前、手術(shù)后血清VEGF-D、VEGF-C、VEGF-A水平對(duì)比

3 討 論

血管性介入治療應(yīng)用于婦科惡性腫瘤的各個(gè)病種，已成為傳統(tǒng)治療的補(bǔ)充。鑒于局部晚期宮頸癌容易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)出血量較大等因素，動(dòng)脈介入化療栓塞作為新輔助化療的主要形式，逐漸成為宮頸癌手術(shù)或放療前重要的輔助治療手段。該化療通過(guò)縮小瘤體體積，改善宮旁浸潤(rùn)程度，增加手術(shù)切除率、提高放療敏感性和減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等最終提高患者生存率。但是，針對(duì)新輔助化療治療局部晚期宮頸癌，目前尚無(wú)化療藥物選擇、化療方案、給藥途徑等規(guī)范。

動(dòng)脈介入化療栓塞與全身靜脈化療分別是不同的術(shù)前化療途徑[5，6]，靜脈化療是傳統(tǒng)的化療方法。部分患者對(duì)于靜脈化療并不敏感，且不良反應(yīng)較大，往往無(wú)法達(dá)到新輔助化療的預(yù)期效果。雖然絕大部分的腫瘤會(huì)有減小，但一些患者仍然無(wú)法獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，因此改進(jìn)化療方式對(duì)患者有利[7-9]。動(dòng)脈介入化療是一種新型化療方法，動(dòng)脈局部化療可以通過(guò)腫瘤供血?jiǎng)用}使藥物直達(dá)腫物，定位準(zhǔn)確，針對(duì)性強(qiáng)；可使藥物在治療區(qū)域維持較高的濃度，使藥物在腫瘤區(qū)域的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，達(dá)到減少瘤體體積的作用，使手術(shù)更順利的進(jìn)行，延長(zhǎng)患者生存期[10-12]。此外，動(dòng)脈局部介入直接作用于瘤體，循環(huán)至全身，組織含量少，對(duì)癌癥所在器官的損傷較小，保證了器官的功能。

鑒于宮頸癌多為直接轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)家族不僅可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，對(duì)淋巴管生成有重要作用，VEGF-C是特異性淋巴管生成因子，與VEGFR-2、VEGFR-3結(jié)合可誘導(dǎo)腫瘤血管、淋巴管生成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。既往研究顯示，VEGF-C的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度有關(guān)，是影響盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其高表達(dá)可能提示預(yù)后較差。

本研究主要探討動(dòng)脈介入化療與傳統(tǒng)全身靜脈化療的療效、比較兩種不同化療手段后手術(shù)的成功率及VEGF家族治療前后的表達(dá)水平，以此評(píng)估不同化療途徑的預(yù)后情況。本研究結(jié)果顯示，介入組手術(shù)時(shí)間短于化療組，術(shù)中出血量較少，根治性手術(shù)率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均優(yōu)于化療組。既往研究顯示，動(dòng)脈介入化療栓塞后行根治性手術(shù)的患者手術(shù)時(shí)間縮短、出血量減少、根治性手術(shù)率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低，與本研究結(jié)果一致，同時(shí)能明顯減小腫瘤最大徑，縮小腫瘤體積。但既往研究未評(píng)估不同血管介入化療術(shù)后1年及長(zhǎng)期的生活質(zhì)量，本研究顯示介入組與化療組術(shù)后1年生活質(zhì)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明兩種化療方法術(shù)后短期的療效無(wú)差異，有待進(jìn)一步長(zhǎng)期觀察并改進(jìn)治療方法。同時(shí)，本研究比較了兩組患者手術(shù)前后血清VEGF-D、VEGF-C、VEGF-A含量，結(jié)果顯示，介入組與化療組均降低了上述VEGF家族血清含量，并且介入組術(shù)后上述血清含量均低于化療組(P<0.05)，這與既往研究結(jié)果一致，表明術(shù)前經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療能顯著抑制血管新生，對(duì)宮頸癌術(shù)后長(zhǎng)期預(yù)后具有重要作用。除此之外，既往研究還探索了動(dòng)脈栓塞化療對(duì)天冬氨酸水解酶3、9等凋亡信號(hào)的影響以及抗凋亡因子α誘導(dǎo)蛋白等的表達(dá)，提示動(dòng)脈栓塞化療可能還通過(guò)腫瘤細(xì)胞凋亡途徑發(fā)揮重要作用[13，14]。

本研究顯示動(dòng)脈栓塞化療與傳統(tǒng)靜脈化療不良反應(yīng)以骨髓抑制、消化道反應(yīng)和神經(jīng)毒性常見(jiàn)。部分研究顯示傳統(tǒng)靜脈化療在患者發(fā)熱、乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制等方面的發(fā)生率高于動(dòng)脈栓塞介入[15]。因此有關(guān)兩種不同血管介入化療的不良反應(yīng)，需進(jìn)一步觀察其嚴(yán)重程度和發(fā)生率的差異。

綜上所述，術(shù)前動(dòng)脈介入化療栓塞對(duì)于宮頸癌療效明確，不僅可提高根治手術(shù)率，使手術(shù)更加順利，并且減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還縮小腫瘤降低了腫瘤負(fù)荷，減少了亞臨床轉(zhuǎn)移，且不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療大體相似，是一種具有前景的化療方法。本研究未進(jìn)行術(shù)后病理檢查，手術(shù)切緣腫瘤浸潤(rùn)情況不明，術(shù)后隨訪時(shí)間僅為1年，隨訪時(shí)間較短，關(guān)于腫瘤復(fù)發(fā)率、總生存期等長(zhǎng)期生存質(zhì)量及療效還需進(jìn)一步深入研究。