曲妥珠單抗對晚期胃癌患者血清環氧合酶2、核因子-κB表達的影響△

劉文萍，劉緒林，張宇，劉桂舉

1鄭州大學附屬兒童醫院/河南省兒童醫院/鄭州兒童醫院藥學部，鄭州 450000鄭州人民醫院2藥學部，3普外科，4腫瘤內科，鄭州 450000

胃癌是中國消化系統最常見的惡性腫瘤之一，早期臨床癥狀多不明顯，多數患者確診時已發展至中晚期，錯過了最佳的治療時機。晚期胃癌患者主要接受化療，使用化療藥物可以殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤的發展并延長患者的生存時間[1]。但化療藥物易受腫瘤分期、藥物不良反應和藥物耐受性等因素的影響，且晚期胃癌易發生轉移，治療難度較大[2]。人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）是跨膜酪氨酸激酶受體家族成員，其中人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）已成為胃癌靶向治療研究的重點[3]。抗HER2藥物——曲妥珠單抗，可抑制該受體的功能并抑制腫瘤細胞的增殖[4]。近年來，對腫瘤分子生物學機制的研究發現，環氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX2）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）在惡性腫瘤的發生發展中發揮重要作用[5]。本研究為探討曲妥珠單抗治療晚期胃癌的臨床效果及對血清COX2、NF-κB的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月鄭州大學附屬兒童醫院收治的晚期胃癌患者。納入標準：①均經病理學檢測確診為胃癌；②HER2陽性；③TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；④生存期＞3個月；⑤卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；⑥具有客觀可測量的病灶；⑦臨床隨訪資料完整。排除標準：①合并肝腎功能障礙、免疫系統疾病、血液系統疾病等其他嚴重疾病；②復治患者。依據納入和排除標準，本研究共納入98例晚期胃癌患者，依據治療方案分為觀察組（n=50）和對照組（n=48），對照組患者接受順鉑+卡培他濱治療，觀察組患者在此基礎上聯合曲妥珠單抗治療。兩組患者性別、年齡和TNM分期等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者接受順鉑+卡培他濱治療：第1天，順鉑 115 mg/m2，靜脈滴注；第 1～14 天，卡培他濱1000 mg/m2，口服，每天2次。觀察組患者在對照組基礎上給予曲妥珠單抗治療：第1天，曲妥珠單抗8 mg/kg，靜脈輸注。兩組患者均以21天為1個治療周期，并持續治療6個周期。

1.3 觀察指標和評估標準

①治療前和治療后1個月，清晨8：00抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，取上層血清，酶聯免疫吸附法檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括COX2和NF-κB。②評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），病灶消失，且至少維持4周以上；部分緩解（partial response，PR），病灶體積較治療前縮小＞50%，且至少維持4周以上；病情穩定（stable disease，SD），病灶體積較治療前縮小≤50%或增大≤25%；疾病進展（progressive disease，PD），病灶體積增大＞25%或有新病灶[6]。治療總有效率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用Logrank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床療效優于對照組患者，差異有統計學意義（Z=-3.668，P=0.000）；觀察組患者的治療總有效率為66.00%（33/50），高于對照組患者的31.25%（15/48），差異有統計學意義（χ2=11.834，P=0.001）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者COX2、NF-κB水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后1個月，兩組患者血清COX2水平均低于本組治療前，NF-κB水平均高于本組治療前，且觀察組患者血清COX2水平低于對照組，NF-κB水平高于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

2.3 預后情況的比較

治療后，采用電話隨訪及入院復查對所有患者進行隨訪，隨訪截止至2020年12月。觀察組患者的中位無進展生存時間為8.00個月（95%CI：7.30～8.70個月），長于對照組患者的5.00個月（95%CI：4.24～5.76個月），差異有統計學意義（χ2=13.429，P=0.000）。觀察組患者的中位總生存時間為13.00個月（95%CI：12.45～13.55個月），長于對照組患者的9.00個月（95%CI：8.44～9.56個月），差異有統計學意義（χ2=17.820，P=0.000）。（圖1、圖2）

表3 兩組患者治療前和治療后1個月血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前和治療后1個月血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后1個月比較，P＜0.05

指標 時間 觀察組（n=5 0） 對照組（n=4 8）C O X 2（n g/m l）N F-κ B（m m o l/L）治療前治療后1個月治療前治療后1個月4 5.5 9±1 0.1 1 2 3.2 1±8.2 8 a b 4 5.5 0±9.1 4 8 0.2 8±1 1.4 3 a b 4 3.2 1±9.8 3 3 1.1 2±9.4 0 a 4 6.6 0±1 0.0 3 6 5.5 9±1 0.0 2 a

圖1 觀察組（n=50）和對照組（n=48）晚期胃癌患者的無進展生存曲線

圖2 觀察組（n=50）和對照組（n=48）晚期胃癌患者的總生存曲線

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者3～4級惡心嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制和手足綜合征不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的3～4級不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤，發病率較高，老年人多發。早期臨床癥狀不明顯，晚期胃癌患者采用化療方法治療[6-8]。但在術后化療的過程中，化療藥物的不良反應較明顯，影響了化療效果。靶向治療是晚期胃癌的有效治療方法[9]。曲妥珠單抗是針對HER2的人源化單克隆抗體，通過抑制HER2生物學功能可靶向抑制細胞周期的發展，阻斷細胞增殖過程，誘導腫瘤細胞凋亡，可明顯減少腫瘤新生血管生成，從而有效抑制腫瘤進展[10]。已有研究表明，曲妥珠單抗與常規化療聯合治療HER2陽性表達的乳腺癌時，可提高化療效果[11]。曲妥珠單抗主要通過阻斷細胞周期蛋白表達和HER2/磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路的激活，限制NF-κB的核易位，阻遏下游惡性分子的表達[12-13]。目前，分子靶向治療逐漸用于晚期胃癌的治療，但單一靶向藥物的治療效果有限，需聯合有效的化療藥物充分而發揮曲妥珠單抗對HER2介導的生物學作用的抑制作用，從而更有效地殺死胃癌細胞[14-15]。

胃癌是由多種基因和多種因素共同引起的細胞過度增殖、凋亡抑制的結果。最近的研究結果表明，COX2在惡性腫瘤的發生、發展、預后和轉移中發揮重要作用[16]。受到生長因子、炎性因子、致癌基因等的刺激時，COX2的表達將迅速升高。國內外研究發現，COX2通過參與腫瘤新生血管生成來抑制細胞凋亡，抑制機體免疫功能并結合其他機制來促進腫瘤生長和轉移[17-18]。因此，抑制COX2的表達可能有助于預防和治療腫瘤。NF-κB與腫瘤的生物學特性密切相關，對腫瘤發生具有調節作用，并可影響細胞增殖。本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率、中位無進展生存時間和總生存時間均優于對照組，表明曲妥珠單抗聯合化療可達到更理想的短期療效，延長患者的無瘤生存時間和總體生存時間。治療后，兩組患者的血清COX2、NF-κB水平均較治療前改善，且觀察組患者的血清COX2水平低于對照組患者，而NF-κB水平高于對照組患者，表明曲妥珠單抗聯合化療藥物可更有效地殺死胃癌細胞并抑制胃癌的發展。這可能是因為曲妥珠單抗是針對HER2的單克隆抗體，可以阻止人表皮生長因子與HER2的黏附，抑制HER2在胃癌細胞中的表達，從而抑制腫瘤細胞的增殖，促進其凋亡，有效減少腫瘤的新生血管生成，阻斷腫瘤細胞的生長。不良反應是晚期腫瘤患者在治療中無法避免的問題，本研究中，兩組患者均出現了惡心嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制等不良反應，但兩組間無明顯差異，表明曲妥珠單抗與化療聯合不增加毒性和不良反應，但減少治療藥物毒性和不良反應仍然是臨床需要重點關注的問題。

目前已有研究證實，曲妥珠單抗已成為胃癌的一線治療藥物，曲妥珠單抗聯合化療可幫助改善患者的短期和長期療效，且不會增加毒性和不良反應，但很少有研究從血清腫瘤標志物的角度對曲妥珠單抗的療效進行分析[19-20]。本研究對治療前后晚期胃癌患者血清COX2、NF-κB水平進行檢測，結果發現，患者的血清腫瘤標志物水平明顯變化，這可能是因為曲妥珠單抗聯合化療可明顯抑制腫瘤細胞的生長擴散。但本研究的樣本來源和樣本量均較為局限，觀察指標相對較少，治療的有效性和安全性仍缺乏足夠的數據支持，需不斷擴大樣本范圍進一步研究。

綜上所述，曲妥珠單抗聯合化療藥物治療晚期胃癌有較好的臨床效果，值得臨床使用。