局部晚期乳腺癌改良根治術(shù)后多西他賽同步放化療的療效及安全性

李丹丹，朱小娟，趙芳宗，亢崇照

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，河南 洛陽 471000

乳腺癌是常見惡性腫瘤之一，是起源于乳腺上皮組織的惡性腫瘤，其中99%發(fā)生于女性，僅1%發(fā)生于男性，相關(guān)調(diào)查報(bào)道，中國乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。乳腺癌根治術(shù)是臨床治療乳腺癌的常用術(shù)式，但早期乳腺癌癥狀并不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，因此，晚期患者僅通過乳腺癌根治術(shù)并不能明顯提高生存率，對(duì)預(yù)后改善無明顯作用，而術(shù)后的輔助化療能夠有效減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前，臨床對(duì)具備術(shù)后放化療指征的局部晚期乳腺癌根治術(shù)患者予以同步放化療治療，但考慮到放化療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，放化療的有效性和安全性尚存在爭(zhēng)議[3-4]，蒽環(huán)類與紫杉類藥物序貫放化療方案是臨床治療高危浸潤(rùn)型乳腺癌的優(yōu)先選擇，但該化療方案的治療時(shí)間較長(zhǎng)[5]，傳統(tǒng)的先化療后放療模式不僅延長(zhǎng)放療時(shí)間，還增加了局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；且相關(guān)研究顯示，延遲化療患者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。因此，本研究旨在探討局部晚期乳腺癌改良根治術(shù)后多西他賽同步放化療及序貫治療的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2016年1月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的局部晚期乳腺癌根治術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診斷指南與規(guī)范（2016年）》[7]中關(guān)于乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②術(shù)前經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；③臨床分期（TNM）[8]為Ⅲ～Ⅳ期；④行乳腺癌根治術(shù)治療，具備手術(shù)適應(yīng)證；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＞60分；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①B超、X線等檢查顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②身體狀況較差或過敏體質(zhì)；③接受靶向治療或內(nèi)分泌治療；④合并其他惡性腫瘤；⑤合并造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病；⑥生存期＜6個(gè)月；⑦合并精神疾病；⑧合并心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重功能不全或障礙；⑨哺乳或妊娠期婦女。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90例局部晚期乳腺癌患者，均為女性，依據(jù)放化療模式分為同步放化療組（n=48）和序貫放化療組（n=42）。同組放化療組患者年齡28～62歲，平均（42.84±8.69）歲；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期22例；Ⅳ期患者中肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移8例，腎轉(zhuǎn)移3例；腫塊位置：右側(cè)25例，左側(cè)23例；腫塊直徑1.8～3.9 cm，平均（2.46±0.73）cm；手術(shù)時(shí)間 63～85 min，平均（73.43±7.46）min。序貫放化療組患者年齡27～64歲，平均（43.79±7.92）歲；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期18例；Ⅳ期患者中肝轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移6例，腎轉(zhuǎn)移2例；腫塊位置：右側(cè)22例，左側(cè)20例；腫塊直徑 1.9～4.0 cm，平均（2.53±0.81）cm；手術(shù)時(shí)間 61～86 min，平均（72.55±8.01）min。兩組患者年齡、臨床分期和腫瘤部位等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均于乳腺癌根治術(shù)后3周內(nèi)接受環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶+表柔比星（FEC）序貫多西他賽（T方案）化療：第1天，環(huán)磷酰胺500 mg/m2，靜脈滴注；氟尿嘧啶500 mg/m2，靜脈滴注；表柔比星100 mg/m2，靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期；此后第1天，多西他賽100 mg/m2，靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期，共治療3個(gè)周期。同步放化療組在多西他賽化療階段予以放療，序貫放化療組患者化療結(jié)束后1～3周行輔助放療，放療方案：采用6MVX射線及調(diào)強(qiáng)放射治療胸壁野，50 Gy/25 F，共5周；采用6MVX射線單野照射鎖骨，50 Gy/25 F，共5周。放化療期間密切監(jiān)測(cè)兩組患者的血常規(guī)，若必要可予以粒細(xì)胞集落刺激因子改善患者因放化療造成的中心粒細(xì)胞減少，以此增強(qiáng)放療過程中的抗腫瘤效應(yīng)，保證放化療可以順利如期進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

①依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶均無動(dòng)脈期增強(qiáng)；部分緩解（partial response，PR），靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的直徑增大≥20%或出現(xiàn)新的腫瘤病灶；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），靶病灶的縮小程度未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，且增大程度未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)。有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者外周靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min，離心半徑15 cm，離心15 min后收集血清，-20℃低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，采用酶化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。③采用門診、電話、走訪等形式，對(duì)患者進(jìn)行為期3年的隨訪，每3個(gè)月一次，進(jìn)行X線胸片、心電圖、心臟彩超、血常規(guī)等項(xiàng)目檢查，以末次隨訪患者主訴、臨床癥狀、影像學(xué)結(jié)果等綜合判斷遠(yuǎn)期療效。以患者死亡或出院后3年為隨訪終點(diǎn)，比較兩組患者3年生存率。④依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOC）放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及血液學(xué)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，分為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

同步放化療組患者的治療總有效率為45.83%（22/48），與序貫放化療組患者的40.48%（17/42）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.262，P=0.609）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前后，兩組患者VEGF、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者VEGF、CEA水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標(biāo)V E G F（p g/m l）C E A（μ g/L）治療前治療后治療前治療后1 3 5.6 2±2 9.6 3 1 1 0.6 9±3 0.1 6*6.1 2±1.2 8 4.0 9±1.0 1*1 3 6.1 9±3 2.0 4 1 1 2.0 4±2 8.7 3*6.2 1±1.1 7 4.1 2±0.9 7*時(shí)間同步放化療組（n=4 8）序貫放化療組（n=4 2）

2.3 預(yù)后情況的比較

同步放化療組、序貫化療組患者的中位生存時(shí)間分別為26個(gè)月、25個(gè)月；同步放化療組患者的3年生存率為79.17%（38/48），與序貫放化療組的69.05%（29/42）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.206，P=0.272）。（圖 1）

圖1 同步放化療組（n=48）和序貫放化療組（n=42）局部晚期乳腺癌患者的生存曲線

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

同步放化療組患者3～4級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.50%（6/48），與序貫放化療組患者的11.90%（5/42），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.007，P=0.931）。（表3）

表3 兩組患者的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，中國患病率雖在全球范圍內(nèi)較低，但隨著飲食結(jié)構(gòu)變化、生活壓力的日益增大，近年來，乳腺癌患病率呈明顯上升趨勢(shì)。臨床早期診斷及個(gè)體綜合治療的不斷完善，乳腺癌病死率已有效控制[11]，改良根治術(shù)是局部晚期患者的主要治療方式，而術(shù)后綜合放化療則可有效控制疾病進(jìn)展，避免惡性發(fā)展，提高患者的生存獲益。

目前，關(guān)于放化療的模式仍存在爭(zhēng)議，既往臨床主要采用先化療后放療的方式，能夠降低術(shù)后機(jī)體愈合等因素對(duì)放療產(chǎn)生的影響，且化療可消滅潛在微小轉(zhuǎn)移病灶，有研究調(diào)查了中國10年前乳腺癌放療現(xiàn)狀并進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，約70%的乳腺癌治療采用先化療后放療的模式[12]。隨著新型化療藥物的出現(xiàn)及應(yīng)用，臨床治療局部晚期乳腺癌時(shí)多在蒽環(huán)類方案的基礎(chǔ)上序貫使用紫杉類藥物，能夠明顯提高患者的生存率。本研究所采用的多西他賽是一種新型紫杉醇衍生物類抗腫瘤藥物，其主要通過促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，并抑制其解散，從而固定微管束與微管，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞微管蛋白聚集、抑制其多聚化，抑制細(xì)胞的有絲分裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[13]。國外相關(guān)研究對(duì)1999例乳腺癌患者進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與FEC方案治療患者相比，序貫3周多西他賽的乳腺癌患者的疾病無進(jìn)展生存率由65.8%提高至70.2%，總生存率亦由78%提高至83.2%，局部復(fù)發(fā)率降低15%，病死率降低25%，表明FEC方案序貫紫杉類藥物治療高危局部晚期乳腺癌患者是可行的有效方案[14]。相關(guān)研究顯示，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物是高危浸潤(rùn)型乳腺癌優(yōu)先選擇的化療方案，但此類患者術(shù)后化療后并未明顯增加局部復(fù)發(fā)率[15]。因此，放療仍是降低復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后的重要手段。此種序貫化療方案時(shí)間明顯延長(zhǎng)，若按照傳統(tǒng)先化療后放療的治療模式，術(shù)后放療時(shí)間亦會(huì)隨之遷延，從而增加了局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，與放化療更好地結(jié)合，制訂局部晚期乳腺癌術(shù)后綜合治療方案仍是臨床研究的熱點(diǎn)。

本研究中同步放化療組患者于FEC序貫化療時(shí)同步進(jìn)行術(shù)后放療，而序貫放化療組則于化療結(jié)束后1～3周行輔助放療，結(jié)果顯示，同步放化療組患者的治療總有效率為45.83%，與序貫放化療組患者的40.48%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明同步放化療雖然提高療效的效果并不明顯，但也有改善趨勢(shì)。通過隨訪比較兩組生存分析可知，同步放化療組中位生存期為26個(gè)月，3年生存率為79.17%，序貫放化療組中位生存期為25個(gè)月，3年生存率為69.05%，兩組生存情況比較均無明顯差異，但同步放化療組的中位生存時(shí)間及生存率略優(yōu)于序貫放化療組，亦證實(shí)了上述觀點(diǎn)，同步放化療雖不能使患者獲得明顯的生存獲益，但有延長(zhǎng)生存周期趨勢(shì)，與國外關(guān)于化療及放療順序的大樣本相關(guān)研究結(jié)果相一致[16-17]。

VEGF能夠特異性地與血管內(nèi)皮結(jié)合，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并為內(nèi)皮細(xì)胞遷移與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供基礎(chǔ)[18]；CEA則是一種可溶性糖蛋白，其結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，早期在結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)，隨后在肺癌、腺癌及其他惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)其水平明顯升高[19]。本研究選取VEGF、CEA作為乳腺癌血清腫瘤標(biāo)志物，檢測(cè)結(jié)果表明，治療后，兩組患者的VEGF、CEA水平均有改善，但組間比較仍無明顯差異，說明同步放化療與傳統(tǒng)先化療后放療模式比較，療效相近，改善血清腫瘤標(biāo)志物水平效果相似。

放化療期間的主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少，本研究結(jié)果顯示，同步放化療組3～4級(jí)白細(xì)胞減少率稍高于序貫放化療組；而在非血液毒性方面，同步放化療組3～4級(jí)胃腸道反應(yīng)稍低于序貫放化療組，且兩組治療期間多為1～2級(jí)不良反應(yīng)，同步放化療組患者3～4級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.50%，與序貫放化療組患者的11.90%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且所有患者均順利完成治療，未出現(xiàn)因放化療不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療中斷或延遲，說明同步放化療模式安全可靠。Burstein等[20]通過對(duì)40例乳腺癌術(shù)后患者予以阿霉素（doxorubicin，ADM）配合環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）化療序貫紫杉類藥物3周同步放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者放射性肺炎發(fā)生率明顯上升，限制性毒性明顯。本研究采用FEC化療方案序貫多西他賽同步放療，胃腸道、白細(xì)胞減少、骨髓抑制等不良反應(yīng)明顯減少，認(rèn)為與紫杉類藥物劑量選取、給藥方式及采取同步放化療相關(guān)。本研究仍存在不足之處，本研究納入的樣本量較少且為回顧性分析，隨訪時(shí)間亦較短，還有待擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，開展前瞻性、中心對(duì)照研究。

綜上所述，局部晚期乳腺癌改良根治術(shù)后予以多西他賽同步放化療具有較好的臨床效果，雖未顯著提高患者的生存獲益，但生存時(shí)間有所延長(zhǎng)（未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），且并未明顯增加毒性反應(yīng)。