三陰性乳腺癌患者化療后記憶損害的研究

王尚虎，閔旭紅，宋彪，王夢(mèng)潔，程懷東

1安徽省胸科醫(yī)院腫瘤放療科，合肥 230022

2安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 230601

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的第一大惡性腫瘤，是一類異質(zhì)性較為明顯的腫瘤，化療是其主要治療方法之一。化療相關(guān)認(rèn)知障礙（chemotherapyinduced cognitive impairment，CICI）是指在化療過(guò)程中或化療后所導(dǎo)致的記憶、注意力、執(zhí)行功能等認(rèn)知功能的改變[1]。乳腺癌CICI以記憶力損害改變尤為顯著，對(duì)患者的影響甚至超過(guò)了乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[2-3]。近年來(lái)，乳腺癌CICI頗受學(xué)者的關(guān)注，是國(guó)際會(huì)議的重要議題之一，乳腺癌CICI存在異質(zhì)性，其機(jī)制尚不確定。記憶是人腦對(duì)經(jīng)歷過(guò)事物的識(shí)記、保持和再認(rèn)，它是進(jìn)行思維、想象等高級(jí)心理活動(dòng)的基礎(chǔ)。記憶按照保持時(shí)間的長(zhǎng)短分為長(zhǎng)時(shí)記憶、短時(shí)記憶和瞬時(shí)記憶。迄今，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者化療后的記憶損害特征尚無(wú)報(bào)道。本研究基于認(rèn)知心理學(xué)模型，探討了TNBC患者化療后的記憶損害特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2012年1月至2015年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科收治的80例女性乳腺癌患者，作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理學(xué)檢查確診為乳腺癌；②接受過(guò)6個(gè)周期輔助化療；③經(jīng)檢查無(wú)腦轉(zhuǎn)移和其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④視力或矯正視力正常，聽(tīng)力可，可以自由配合完成檢查；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥80分；⑥無(wú)語(yǔ)言、智力等障礙；⑦中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；⑧谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前曾接受過(guò)輔助放療、內(nèi)分泌治療或靶向治療；②伴有明顯的焦慮、抑郁等精神癥狀；③既往或現(xiàn)在有腦血管意外事件、癲癇等；④藥物或酒精依賴；⑤使用影響腦功能的藥物如鹽酸美金剛、神經(jīng)節(jié)苷脂、吡拉西坦等；⑥妊娠或哺乳期婦女。觀察組患者的平均年齡為（48.50±9.98）歲，平均受教育時(shí)間為（6.49±3.60）年。另選取80例健康女性作為對(duì)照組，對(duì)照組的平均年齡為（48.31±8.31）歲，平均受教育時(shí)間為（7.03±3.61）年。觀察組和對(duì)照組的年齡和受教育時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。觀察組中，TNBC患者40例，非TNBC患者40例，分別作為A組和B組。A組和B組患者的年齡、受教育時(shí)間、病理類型、化療方案比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 A組與B組患者的基線特征

1.2 研究方法

觀察組患者在完成輔助化療6個(gè)周期后的2周內(nèi)進(jìn)行中文版簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）[4]及修訂韋氏記憶量表（Wechsler memory scale，WMS）[5]測(cè)查。均在安靜、舒適無(wú)干擾的環(huán)境下由專人測(cè)查。MMSE量表主要包括5個(gè)方面：定向力（時(shí)間定向、地點(diǎn)定向）、記憶力（語(yǔ)言即刻記憶、延遲記憶）、注意力及計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言能力。共30小題，總分為30分，得分越高表示精神狀態(tài)越好。修訂WMS量表主要包括3個(gè)方面：①長(zhǎng)時(shí)記憶3個(gè)分測(cè)驗(yàn)，包括個(gè)人經(jīng)歷、時(shí)間空間（定向）、數(shù)字順序關(guān)系；②短時(shí)記憶6個(gè)分測(cè)驗(yàn)，包括視覺(jué)再認(rèn)、圖片回憶、視覺(jué)再生、聯(lián)想學(xué)習(xí)、觸摸測(cè)驗(yàn)、理解記憶；③瞬時(shí)記憶，即背數(shù)。全部測(cè)驗(yàn)需1～2 h，為了避免持續(xù)測(cè)查引起的疲勞對(duì)結(jié)果造成影響，在測(cè)查過(guò)程中受試者可根據(jù)情況休息2～3次，每次10 min。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMSE 評(píng)分的比較

觀察組患者化療后的MMSE評(píng)分為（26.65±1.78）分，低于對(duì)照組的（28.25±1.23）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.155，P＜0.05）。A組患者化療后的MMSE評(píng)分為（26.15±1.89）分，低于B組的（27.15±1.51）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.615，P＜0.05）。

2.2 WMS評(píng)分的比較

A組和B組患者化療后的長(zhǎng)時(shí)記憶（經(jīng)歷、定向）評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組患者化療后的長(zhǎng)時(shí)記憶（計(jì)數(shù)、累加）、短時(shí)記憶（再認(rèn)、圖片、再生、聯(lián)想、觸摸、理解）和瞬時(shí)記憶（背數(shù)）評(píng)分均低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 A組與B組患者WMS評(píng)分的比較

3 討論

Wefel和Schagen[6]的研究報(bào)道，17%～75%的乳腺癌患者化療后存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，以記憶損害尤為顯著。本課題組前期研究也報(bào)道了乳腺癌CICI，且記憶力損害存在異質(zhì)性[7-8]。本研究采用操作方便、信度和效度均較高的認(rèn)知量表來(lái)評(píng)價(jià)乳腺癌患者化療后記憶力的變化，結(jié)果顯示，乳腺癌患者化療后存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)TNBC患者化療后的長(zhǎng)時(shí)記憶損害存在不均質(zhì)性。

乳腺癌CICI的確切機(jī)制尚不明確，仍在探索研究中。部分化療藥物可致促炎性細(xì)胞因子釋放，降低血腦屏障的保護(hù)性，導(dǎo)致細(xì)胞毒藥物進(jìn)入血腦屏障，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞因子的表達(dá)水平，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成記憶功能障礙[9]。然而蒽環(huán)類藥物不易通過(guò)血腦屏障，主要是通過(guò)化療藥物所致的細(xì)胞凋亡、抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的再生和降低長(zhǎng)期記憶突觸再生能力，造成記憶力損害[10]。化療藥物可能會(huì)擾亂蛋白質(zhì)合成，從而阻礙記憶的整合過(guò)程[11]。因此，CICI發(fā)生的機(jī)制可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的損傷和特定區(qū)域腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。

近年來(lái)腦功能成像的研究為探索CICI的發(fā)生機(jī)制提供了很多有益的證據(jù)，大量研究證實(shí)海馬和額顳葉與記憶、注意、情緒等認(rèn)知功能有關(guān)。Kesler等[12]研究顯示，乳腺癌患者化療后雙側(cè)額顳葉白質(zhì)、左側(cè)胼胝體、左下額枕束區(qū)域的各向異性分 數(shù) 值（fractional anisotropy，F(xiàn)A）明顯降低 。Deprez等[13]研究顯示，乳腺癌患者化療后大腦或大腦區(qū)域之間的連接區(qū)域減少，并且雙側(cè)額頂區(qū)激活與短時(shí)記憶密切相關(guān)。Lepage等[14]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療后灰質(zhì)體積減少，治療后1個(gè)月患者的額葉和顳葉區(qū)域部分可恢復(fù)。Askren等[15]對(duì)化療后腫瘤患者的腦磁共振成像（MRI）進(jìn)行研究，結(jié)果表明，顳葉、額葉、小腦區(qū)及左側(cè)丘腦灰質(zhì)密度降低。Conroy等[16]結(jié)合視聽(tīng)覺(jué)N-back任務(wù)觀察了化療后3～10年的乳腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療后乳腺癌患者右側(cè)楔前葉及左側(cè)顳中回的激活程度降低，且左前額葉皮質(zhì)的激活程度與化療后的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。磁共振彌散張量成像顯示，乳腺癌患者化療后額葉、腦白質(zhì)神經(jīng)束減少，腦白質(zhì)參與認(rèn)知功能，因此腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化也可能與認(rèn)知有關(guān)[17]。Mcdonald等[18]通過(guò)基于體素的形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，化療后乳腺癌患者的額葉灰質(zhì)密度下降，額葉形態(tài)學(xué)發(fā)生改變。上述研究表明，化療后乳腺癌患者中與認(rèn)知相關(guān)的特定大腦結(jié)構(gòu)和功能變化是認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

TNBC是一類具有特殊生物學(xué)行為和臨床特征的乳腺癌亞型，具有侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高及預(yù)后差的特點(diǎn)。本研究通過(guò)認(rèn)知心理學(xué)模型測(cè)查發(fā)現(xiàn)，TNBC和非TNBC患者化療后的長(zhǎng)時(shí)記憶（經(jīng)歷、定向）評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TNBC患者化療后的長(zhǎng)時(shí)記憶（計(jì)數(shù)、累加）、短時(shí)記憶（再認(rèn)、圖片、再生、聯(lián)想、觸摸、理解）和瞬時(shí)記憶（背數(shù)）評(píng)分均低于非TNBC患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中短時(shí)記憶的損害與McDonald等[19]的研究結(jié)果基本一致。但長(zhǎng)時(shí)記憶損害存在不均質(zhì)性，提示分子分型不僅與乳腺癌的治療及預(yù)后有關(guān)，而且可能與CICI的發(fā)生有關(guān)。

海馬區(qū)和額顳葉等大腦區(qū)域廣泛地分布著雌激素受體與孕激素受體，雌激素和孕激素通過(guò)腦內(nèi)相應(yīng)的受體結(jié)合，改變特定區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能，使特定大腦區(qū)域的代謝發(fā)生改變，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。TNBC患者體內(nèi)的雌激素受體和孕激素受體均為陰性，雌、孕激素很難與對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，這可能是TNBC患者化療后記憶損害嚴(yán)重的主要原因。記憶損害不均質(zhì)性的具體發(fā)生機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本研究為深入探索乳腺癌患者化療后記憶損害的發(fā)生機(jī)制提供了依據(jù)，但由于研究時(shí)間短、樣本量小，存在局限性，仍需今后加大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，乳腺癌患者化療后存在總體認(rèn)知功能損害，且TNBC患者的短時(shí)記憶和瞬時(shí)記憶損害較非TNBC患者顯著，長(zhǎng)時(shí)記憶損害存在不均質(zhì)性。