人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌術后早期復發轉移模式及危險因素

歐開萍，羅揚，張育榮，呂劍虹，張金濤，桑蝶

1北京市朝陽區三環腫瘤醫院內科，北京 100122

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科，北京 100021

乳腺癌為高度異質性的疾病，臨床發現組織學類型和病理分期相同的患者，在臨床表現、治療反應性和預后方面卻存在很大的差異[1]。Perou等[2]在2000年最早報道了乳腺癌的分子分型，對指導臨床治療和判斷預后起到了重要的作用。大約20%的乳腺癌有人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達，HER2陽性早期乳腺癌患者病情進展快，容易出現早期轉移，是獨立的預后不良因素[3]。雖然以曲妥珠單抗為基礎的1年輔助靶向治療可顯著降低HER2陽性早期乳腺癌患者的復發和死亡風險，但仍有16%～19%的患者5年內出現復發轉移，其中，70%左右的復發轉移發生在術后3年內[4]。分析影響HER2陽性乳腺癌患者術后早期復發轉移的因素可以在HER2陽性的基礎上進一步確定一些患者，這些患者在曲妥珠單抗輔助治療下仍出現早期轉移，可能會受益于新的抗HER2治療策略，并且探討早期復發轉移模式對于指導醫師選擇合適的復查模式和復查間隔也具有非常重要的臨床意義。本研究回顧性分析139例曲妥珠單抗輔助治療的HER2陽性早期乳腺癌患者的臨床資料，探討HER2陽性乳腺癌患者術后早期復發轉移的模式和影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年11月至2017年1月北京市朝陽區三環腫瘤醫院收治的早期乳腺癌術后患者的病歷資料。納入標準：①病理證實為原發性乳腺癌；②具有完整的臨床資料；③HER2陽性；④原發病灶已接受改良根治術，保乳術患者需接受放療；⑤完成1年的曲妥珠單抗輔助治療。排除標準：①初診時已發生遠處轉移；②隨訪時間少于3年；③合并第二原發腫瘤。根據納入、排除標準，共納入139例HER2陽性早期乳腺癌患者，年齡24～65歲，中位年齡48歲，美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分均為0分或1分（表1）。

1.2 資料收集

收集符合納入和排除標準的患者的一般情況（包括年齡、月經狀況、ECOG評分）、腫瘤情況[包括腫瘤原發灶的大小，腋窩淋巴結轉移情況，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67表達情況]、治療情況（包括手術方式、術后輔助治療情況）、術后復發轉移情況（包括是否發生、發生時間和發生部位）。

所有患者的病理均經中國醫學科學院腫瘤醫院病理科醫師診斷。ER陽性定義為≥1%；PR陽性定義為≥1%；HER2陽性定義為經免疫組織化學檢測，超過10%的細胞出現完整細胞膜強著色（3+）和（或）原位雜交檢測到HER2基因擴增（單拷貝HER2基因＞6或HER2/CEP17比值≥2.0）。

1.3 研究終點及隨訪

本研究的終點事件為早期復發，定義為術后3年內出現乳腺癌復發（包括局部區域性復發、遠處轉移及對側乳腺癌）。

無病生存期（disease free survival，DFS）定義為自手術日期起至第一次出現疾病復發或因其他原因死亡的時間。

表1 139例HER2陽性乳腺癌術后患者的臨床特征

末次隨訪日期為2020年1月31日，所有患者的中位隨訪時間為64個月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，采用單因素和多因素Cox比例風險模型進行預后分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HER2陽性乳腺癌預后的影響因素

根據文獻[5-7]選擇7個預后影響因素，包括年齡、組織學分級、腫瘤大小、淋巴結轉移狀況、ER表達、PR表達、Ki-67表達，進行單因素分析；將單因素分析中P值＜0.1的變量納入多因素分析，結果顯示，年齡≤35歲、組織學分級Ⅲ級、淋巴結轉移陽性和PR表達＜20%是HER2陽性早期乳腺癌預后的獨立危險因素。（表2）

2.2 早期復發模式

所有患者中位隨訪時間為64個月，共有33例患者發生術后早期復發，3年無病生存率為76.3%。早期復發包括5例局部復發轉移（1例同側腋窩淋巴結轉移，2例同側鎖骨上淋巴結轉移，2例胸壁復發），28例遠處轉移（12例遠處淋巴結轉移，10例肺轉移，10例骨轉移，8例肝轉移，其中9例患者同時存在多部位轉移）（表3）。激素受體陰性患者的早期復發風險呈雙峰曲線，兩次高峰分別出現在術后1年和2年半左右，而激素受體陽性患者的早期復發風險呈單峰曲線，峰值出現在術后2年左右（圖1）。

表2 139例HER2陽性乳腺癌患者預后影響因素的單因素及多因素分析

表3 33例HER2陽性乳腺癌患者早期復發轉移部位

圖1 不同分子分型乳腺癌患者術后復發風險時間分布

3 討論

乳腺癌可以在其發展過程中的任意時間發生轉移，但是乳腺癌在原發灶切除后的復發轉移并非無序、隨機或恒定地出現，而是存在一定的規律。劉玲玲等[8]報道，乳腺癌患者的術后復發風險曲線呈雙峰分布，首次高峰出現在術后第2年，第二次高峰出現在術后第5年，前者峰值略高于后者，乳腺癌的分子分型不僅決定了乳腺癌的治療策略，同時也決定了復發轉移時間、模式和預后，HER2陽性和三陰性患者的首次復發風險高，并且峰值提前至術后的第1年。Demicheli等[9]于1996年提出了腫瘤休眠細胞假說用以解釋早期復發機制，即在乳腺癌臨床前期，體內微轉移灶中的腫瘤細胞處于不同的生物學狀態，包括休眠轉移和復蘇轉移，但大部分的腫瘤細胞處于休眠狀態，手術切除原發乳腺腫瘤病灶將通過改變循環中促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡加速休眠轉移灶的生長，從而導致疾病復發。臨床上，越短時間內復發的腫瘤，惡性程度越高，越容易出現耐藥，治療難度也就更大。對這一類患者需要強化輔助治療已經成為共識，并且可以受益于新的治療策略預防全身復發，因此，研究早期復發的模式在一定程度上有助于降低和延遲早期復發高峰。既往的報道多集中于分析不同分子分型乳腺癌間復發轉移的差異，罕有針對HER2陽性乳腺癌的報道，本研究擬初步探究HER2陽性乳腺癌術后患者的早期復發模式。

本研究中，激素受體陰性患者的早期復發風險呈雙峰曲線，而激素受體陽性患者的早期復發風險呈單峰曲線，激素受體陰性患者的兩次高峰分別出現在術后1年和2年半左右，而激素受體陽性患者的復發峰值出現在術后2年左右。較劉玲玲等[8]報道的12個月有延遲，原因為本組患者均接受了1年的曲妥珠單抗輔助治療，輔助靶向治療不僅可以降低復發轉移風險，還可以延遲復發轉移的時間。文獻報道，HER2陽性乳腺癌更多見淋巴結轉移和內臟轉移，內臟轉移以肺、肝轉移更多見[10]。本研究的結果與文獻相仿，33例早期轉移患者中首發轉移以淋巴結轉移最常見（42.9%），其次為肺轉移及骨轉移（35.7%），28.6%的患者發生肝轉移。文獻報道，曲妥珠單抗治療后腦轉移的發生率有所提高[11]，而本組的首發轉移部位無腦轉移，可能原因為腦部磁共振成像（MRI）檢查尚不是常規的復查項目，多數診斷腦轉移的患者是因為出現頭部癥狀后接受腦MRI檢查后發現，本組中有3例患者分別在首次轉移后的第7、10、40個月因出現頭部癥狀進行檢查后診斷腦轉移，所以在本研究HER2陽性患者發生初發轉移時，無癥狀腦轉移患者可能存在漏診，在以后的臨床工作中，對于HER2陽性乳腺癌患者發生復發轉移時，推薦進行腦MRI檢查。

多項研究證實年齡是影響乳腺癌患者預后的因素，Fujita等[5]研究表明年齡＜40歲及新輔助化療后仍殘存淋巴結轉移是HER2陽性乳腺癌患者預后的獨立危險因素。2013年St.Gallen早期乳腺癌國際專家共識[12]鑒于PR陰性與PR介于1%～19%的乳腺癌臨床特征沒有明顯差別，將20%作為PR表達高低的界限值。與上述研究結果相仿，本研究中，單因素分析、多因素分析均提示年齡≤35歲、組織學分級Ⅲ級、淋巴結轉移陽性和PR表達＜20%的HER2陽性乳腺癌患者更容易出現早期復發。因此，對這部分患者應重視術后3年內的隨訪，淋巴結和肝、肺等內臟是復查的重點。更為重要的是，這部分高危患者獲益于強化輔助靶向治療，研究結果表明，對于高危的HER2陽性乳腺癌患者，在曲妥珠單抗的基礎上，加入帕妥珠單抗或來那替尼可以進一步降低患者的復發和死亡風險[13-14]。

HER2陽性乳腺癌的復發轉移模式有其特殊性，尤其是研究其早期復發轉移模式有助于制定個體化隨訪模式和強化輔助治療策略。建議對于HER2陽性的乳腺癌患者，尤其是年齡≤35歲和組織學分級Ⅲ級、淋巴結轉移陽性的高危患者，重視肝、骨、肺和局部淋巴結的檢查，并建議在曲妥珠單抗的基礎上，進一步聯合帕妥珠單抗強化治療。