Sepsis3.0定義下膿毒癥中醫(yī)證型分布特點及與預(yù)后的相關(guān)性研究?

陳雪梅 余 勰 張貴方 何艷萍 周飛露 何雪旭 何 琪

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

膿毒癥具有高發(fā)病率、高致死致殘率、高醫(yī)療費用的特點[1]。2016年2月美國重癥醫(yī)學(xué)會（SCCM）和歐洲危重病醫(yī)學(xué)會（ESICM）聯(lián)合發(fā)布最新膿毒癥定義Sepsis3.0[2]，新定義下的膿毒血癥更突出了臟器功能損傷及病情危重的特點。隨著膿毒血癥集束化治療方案的推行與發(fā)展，膿毒癥治療取得一定進展，但仍有大量的臨床問題亟待解決。本研究通過將膿毒癥患者按中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證法辨證分型，并對各證型膿毒癥患者進行急性生理與慢性健康狀況（APACHEⅡ）評分、序貫器官衰竭估計（SOFA）評分，同時檢測患者血清炎性指標(biāo)水平，來評估Sepsis3.0定義下膿毒癥中醫(yī)證候分布的特點，分析衛(wèi)氣營血辨證各證型與病情危重程度的相關(guān)性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)。Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]參照2015年SCCM、ESICM提出的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于感染或可疑感染患者，SOFA≥2分可診斷膿毒癥；同時采用qSOFA評分，即收縮壓≤100 mmHg，呼吸頻率≥22次/min，意識改變，評分出現(xiàn)2項或2項以上陽性時可診斷膿毒癥；Sepsis1.0診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1991年美國胸科醫(yī)師協(xié)會以及SCCM制定的膿毒癥診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)[3]；中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)。觀察組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：符合Sepsis3.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲。對照組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：符合Sepsis1.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時不符合Sepsis3.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲。3）排除標(biāo)準(zhǔn)。不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者；嚴(yán)重的精神疾病患者；惡性腫瘤，外科手術(shù)后，嚴(yán)重慢性心、腎功能不全及免疫缺陷者，急性腦血管病變患者。

1.2 臨床資料 收集2018年1月至2018年12月就診于重慶市中醫(yī)院急診、ICU的感染患者，將按Sepsis1.0診斷標(biāo)準(zhǔn)可診斷為膿毒癥的患者共154例納入研究，按是否符合Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)分為兩組，符合Sepsis3.0的患者納為觀察組，共128例，其中男性68例，女性60例，平均年齡（68.34±12.42）歲；符合Sepsis1.0但不符合Sepsis3.0的患者納入對照組，共26例，其中男性16例，女性10例，平均年齡（60.42±10.51）歲。兩組資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、原發(fā)疾病、舌苔、脈象、主證、次證，按中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證分型。24 h內(nèi)抽取靜脈血分別測定血清降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）、血小板（PLT）、Lac水平、同時進行APACHEⅡ、SOFA評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用IBM SPSS25.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布計量資料以（）表示，計量資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用單因素方差分析，多組間兩兩多重比較采用SNK-q檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（X25，X75）]表示，采用Mann-Whitney U檢驗。多個樣本率比較采用行×列χ2檢驗，采用Bonferroni法進行多組間兩兩多重比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候分布情況 見表1。兩組中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證證候分布，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。從Sepsis1.0到3.0的定義變化，有差異的人群集中在衛(wèi)分證。

表1 兩組中醫(yī)證型分布情況比較（n）

2.2 Sepsis3.0診斷下觀察組各證型膿毒癥患者APACHEⅡ、SOFA評分、ICU停留時間的比較 見表2。觀察組各證型間APACHEⅡ、SOFA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。血分證與營分證患者在ICU停留時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），或與血分證患者病情重，院內(nèi)死亡率高，故ICU停留時間短有關(guān)。

表2 觀察組各證型膿毒癥患者APACHEⅡ、SOFA評分、ICU停留時間比較（±s）

表2 觀察組各證型膿毒癥患者APACHEⅡ、SOFA評分、ICU停留時間比較（±s）

與氣分證比較，?P＜0.05；與營分證比較，△P＜0.05。下同

中醫(yī)證型氣分證營分證血分證n 54 46 28 APACHEⅡ評分（分）14.01±0.30 25.59±0.46*29.32±1.26*△SOFA評分（分）3.96±0.11 6.48±0.14*12.11±0.52*△ICU停留時間（d）4.17±0.13 7.41±0.25*9.89±0.95*

2.3 觀察組不同證型膿毒癥患者炎性指標(biāo)、Plt、Lac比較 見表3。觀察組各證型PCT、CRP水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），血分證PCT、CRP水平高于氣分證、營分證，營分證與氣分證之間未見統(tǒng)計學(xué)差異。各組間WBC水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各證型Lac水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），血分證Lac水平高于氣分證、營分證，營分證Lac水平高于氣分證組。各證型Plt水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），血分證Plt水平低于氣分證、營分證，營分證與氣分證組Plt水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

表3 觀察組各證型膿毒癥患者炎性指標(biāo)、Plt、Lac比較（±s）

表3 觀察組各證型膿毒癥患者炎性指標(biāo)、Plt、Lac比較（±s）

中醫(yī)證型氣分證營分證血分證n 54 46 28 PCT（mg/L）56.25±2.49 52.48±0.14 58.77±4.89*△CRP（mg/L）171.74±8.00 175.87±10.24 189.70±12.13*△WBC（×109/L）13.14±4.52 16.83±4.24 12.36±6.12 Plt（×109/L）173.17±10.11 164.28±9.60 94.46±13.74*△Lac（mmol/L）5.38±1.13 7.54±1.87*9.98±1.56*△

2.4 觀察組各證型膿毒癥患者感染灶分布情況 見表4。膿毒癥患者有同時存在多個感染灶的情況，將所有感染灶不分主次納入分析，結(jié)果肺部感染占比最大，其次為泌尿道感染。

表4 觀察組各證型膿毒癥患者感染灶分布情況比較（n）

2.5 觀察組膿毒癥患者28 d死亡率比較 3組證型28 d死亡率分別為：氣分證0例，營分證11例（23.91%），血分證12例（42.86%），各證型死亡率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

Sepsis1.0診斷標(biāo)準(zhǔn)主要認(rèn)為膿毒癥是因身體感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），Sepesis2.0提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，增加了血流動力學(xué)、炎癥反應(yīng)闡述以及組織灌注、器官功能障礙指標(biāo)等，由于過于復(fù)雜，在臨床應(yīng)用不如Sepsis1.0普及。但長期的臨床實踐發(fā)現(xiàn)SIRS診斷缺乏精確性、特異性。故在2016年由SCCM、ESICM提出了Sepesis3.0，首次將SOFA納入診斷膿毒癥的標(biāo)準(zhǔn)，將膿毒癥定義為嚴(yán)重感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的致命性器官功能障礙，其評價的核心指標(biāo)從SIRS轉(zhuǎn)變?yōu)槠鞴俟δ苷系K，更適用于臨床診斷，可有效反映膿毒癥患者病理及生理過程，繼而達到早診斷、早治療的目的，對降低患者死亡率等具有重要意義。

中醫(yī)藥在熱病的診治中具有獨特優(yōu)勢，《溫?zé)嵴摗分刑岢龅男l(wèi)氣營血理論奠定了溫病學(xué)辨證論治的理論基礎(chǔ)。葉天士按衛(wèi)氣營血劃分溫病病變階段，提出“肺主氣屬衛(wèi)，心主血屬營”“衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血”，既分清了衛(wèi)氣營血的區(qū)別，又突出了衛(wèi)氣營血的聯(lián)系[5]。本研究觀察到在Sepsis1.0和Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)下，患者在衛(wèi)氣營血證型分布上存在明顯的差異。在Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)下，沒有觀察到衛(wèi)分證的患者，筆者認(rèn)為這是因為隨著膿毒癥的定義由Sepsis1.0到Sepsis3.0的轉(zhuǎn)變，膿毒癥定義逐漸趨于臟器功能損傷，這與臨床相合。同時，衛(wèi)氣營血辨證將溫?zé)岵》譃樾l(wèi)分證候、氣分證候、營分證候和血分證候4大類，4類證候標(biāo)志著溫?zé)岵⌒扒忠u人體后由表入里、由淺入深、由輕而重的4個層次。氣分證病情輕、病位淺，而病邪入營入血時，病情危重，甚可發(fā)展為脫證、亡陰亡陽，屬病情最重。

本研究觀察到膿毒癥患者在營分證、氣分證占比較大，整體病情危重與Sepsis3.0的診斷內(nèi)涵相合。但我們觀察的樣本量有限，尚需要進一步增加樣本量，以驗證人群的普遍分布特點。本研究觀察到符合Sepsis1.0而未達Sepsis診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群，其衛(wèi)氣營血辨證證型分布集中在衛(wèi)分證，筆者認(rèn)為感染的發(fā)生如同開關(guān)的開啟，宿主對于感染的反應(yīng)難以預(yù)測，臨床尤其急診科，無法對感染患者從免疫、營養(yǎng)等多方位去檢測評估，對病情的評估可能存在延遲，如何提高感染患者病情評估與病情變化的預(yù)測準(zhǔn)確性，是急診醫(yī)師的重要工作。中醫(yī)整體觀和對熱病病邪傳變規(guī)律的總結(jié)，使得中醫(yī)辨證應(yīng)用于急診病情評估具有一定可行性，值得臨床醫(yī)師進一步探討。鑒于本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為對于感染患者，臨床辨證為衛(wèi)分證、氣分證者，有病情入營入血加重的風(fēng)險，需及時干預(yù)截斷，警惕病情傳變?nèi)肜锒鴲夯Ｍ瑫r此階段是中醫(yī)藥治療熱病的重點，應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)藥診治的特色優(yōu)勢[6]。

中醫(yī)將溫?zé)岵》中l(wèi)分、氣分、營分、血分4種不同的病理階段，“衛(wèi)分證屬表，病位淺，氣分證是溫?zé)岵⌒坝杀砣肜铮枱峥菏⒌睦餆嶙C候，營分證為溫?zé)岵⌒皟?nèi)陷營陰的深重階段，病位多在心與心包，血分證是邪熱深入血分而引起耗血動血的證候，是溫?zé)岵∽顬樯钪氐碾A段”[7]，闡述溫?zé)岵〔煌瑐髯冸A段、病變深淺、輕重層次。本研究發(fā)現(xiàn)，以衛(wèi)氣營血辨證，膿毒癥患者不同證型在疾病危重評分方面存在明顯差異，依氣分證-營分證-血分證，APACHEⅡ、SOFA評分逐漸升高，且患者死亡率血分證組高于氣分證、營分證組。說明運用衛(wèi)氣營血理論對膿毒癥患者進行辨證分型可以反映出膿毒癥不斷加重的病理生理過程[8-9]。根據(jù)APACHEⅡ水平與死亡率的關(guān)系，或可解釋血分證患者病情最重，死亡風(fēng)險最高。同時SOFA評分和APACHEⅡ評分匹配，具有同樣的評估預(yù)測效力[10]，或可通過大樣本的研究，制定SOFA評分與死亡風(fēng)險的轉(zhuǎn)換公式。而在生化檢測受限或無法及時達成的情況下，可通過中醫(yī)辨證來評估病情與預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者普遍存在高炎癥反應(yīng)，PCT水平在不同中醫(yī)證型中有明顯差異，血分證組PCT、CRP、Lac均高于其他兩組，隨著病情的程度越重，PCT水平有升高趨勢，雖不能完全決定結(jié)局[11]，但對預(yù)后仍具有一定的預(yù)測作用。乳酸對膿毒癥病情的預(yù)測作用，是隨病情的嚴(yán)重而逐漸升高[12-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，Plt水平在血分證組最低，氣分證組最高，膿毒癥可造成多系統(tǒng)功能障礙，多個研究表明[15-16]，Plt水平的變化，可預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后，與本研究結(jié)果一致。

對膿毒癥感染源的探討仍然是診斷及治療膿毒癥的重要環(huán)節(jié)，確定感染源對膿毒癥的早期診斷及治療方案的制定，均具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者中往往存在多個感染灶，其中呼吸道感染占比最大，腹腔感染、血源性感染、泌尿系感染其次。有文獻報道[17]，泌尿道手術(shù)其并發(fā)尿源性膿毒癥概率約為4.5%～7.2%，且病死率高達20%～40%。泌尿系統(tǒng)存在腎臟血流豐富的解剖特點，感染易由下而上逆行，病菌極易入血，存在病情由輕轉(zhuǎn)重的高風(fēng)險。泌尿系統(tǒng)感染，因其臨床表現(xiàn)不典型，容易被臨床漏診、誤診，對于急診感染患者，需注重感染的篩查，及時截斷病情，警惕此類患者重癥化。

本研究對膿毒癥衛(wèi)氣營血辨證證型分布的研究，在一定程度上揭示了膿毒癥中醫(yī)證候規(guī)律，為中醫(yī)藥治療膿毒癥提供依據(jù)。但是作為一項回顧性研究，存在一定的局限性，尚需要進一步增加樣本量，可通過多中心、大規(guī)模的前瞻性研究，以驗證人群的普遍分布特點，來探尋中醫(yī)證候及其相關(guān)病機演變，進一步指導(dǎo)臨床診治。