麝香保心丸聯合常規西藥改善冠心病不穩定型心絞痛研究的系統評價?

劉志超 王振興 高晟瑋 王保和

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

不穩定型心絞痛與冠狀動脈血栓形成的心肌梗死屬于同一種病理狀態，因此被納入急性冠脈綜合征（ACS）范疇[1]。同時，臨床環境中的初始診斷、管理決策、預后治療發生了很大變化；相較于抗凝、擴冠、心肌保護的常規治療，ACCF/AHA指南[2]中提出了對心絞痛的二級預防并強調院前急救的重要性。現在醫學所提倡的精準醫療與二級預防，與中醫“治未病”理念不謀而合，要真正達到“未病先防，已病防變”，需要依靠更可靠的循證醫學證據指導臨床。冠心病不穩定型心絞痛根據其證候表現歸屬于中醫學“胸痹”“真心痛”范疇。在中醫理論指導下的已上市的中成藥麝香保心丸，具有活血散瘀、理氣化痰之功效。大量藥代動力學研究、動物實驗發現麝香保心丸具有擴冠、心肌保護作用，但循證證據屬于低級證據。因此，本文采用系統評價對麝香保心丸的RCT進行Meta分析，評價其療效性，同時為中藥治療和預防冠心病不穩定型心絞痛提供有力的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）納入標準。（1）研究類型：麝香保心丸聯合常規藥物治療冠心病不穩定型心絞痛的隨機臨床研究。（2）研究對象：符合冠心病心絞痛診斷標準[3]，樣本量、年齡、性別均不限；臨床明確診斷。（3）干預措施：對照組采用常規西藥，包括口服抗凝藥、硝酸酯類、CCB類藥物等；試驗組采用麝香保心丸（上海和黃藥業有限公司生產）聯合常規藥物治療。（4）結局指標：至少采用下列1項結局指標，包括ECG（心電圖）改善，心絞痛發作次數、心絞痛持續時間以及整體療效。2）排除標準。非RCT研究；系統綜述；會議論文；動物、細胞試驗及重復發表的文獻；干預措施為其他藥物的研究或為多種中（成）藥聯用的研究；對照措施為非常規治療的研究；數據資料報告缺失的研究。

1.2 檢索方法

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻（CBMdisc）、PubMed、Cochrane數據庫自建庫至2019年12月發表的關于麝香保心丸聯合常規西藥治療冠心病不穩定型心絞痛的隨機臨床對照試驗研究。中文檢索詞“麝香保心丸”“不穩定型心絞痛”。英文檢索詞“SheXiangBaoXin”“unstable angina pectoris”，采用主題詞檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

本研究由2名研究者獨立進行文獻篩選和提取。通過NoteExpress、EndNote查找重復文獻，并進行手工查重；閱讀文獻題目和摘要，排除不符合標準的文獻。而后對文獻進行全文閱讀，排除不符合標準的文獻，交叉核對結果，如遇分歧通過咨詢第三方解決。提取內容包括：受試者一般信息、干預/對照措施及其療程、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

研究者分別采用Cochrane系統評價員手冊5.3進行評估，通過隨機方法、是否分配隱藏，單、雙盲，完整性，選擇性報道，其他偏倚評價研究質量。對于RCT的每一個條目，方法運用正確為低風險（Low risk），方法運用描述不清楚為不明風險（Unclear risk），方法運用不正確或未使用為高風險（High risk）。研究者獨立完成并交叉核對，如有分歧，則通過第三位研究者協助解決。

1.5 統計學處理

運用RevMan5.3軟件進行統計學分析，二分類資料與連續變量資料分別采用相對風險度（RR）和加權均方差（WMD）作為效應量，當可能存在不同測量方法或不同單位時采用標準均數差（SMD）作為效應量，均以95%置信區間（95%CI）表示。必要時行敏感性分析或亞組分析；當敏感性分析或亞組分析仍不能使研究達到同質時，直接采用隨機效應模型。發表偏倚情況采用漏斗圖進行評估。

2 結 果

2.1 文獻檢索

初步檢索得到相關文獻758篇，經逐層篩選剔除文獻后，最終納入37個RCT研究[4-40]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表1。本次研究納入37個RCT，總計不穩定型心絞痛患者4 104例，其中試驗組2 081例，對照組2 023例。全部RCT研究的對照組為常規西藥治療，試驗組麝香保心丸聯合常規治療作為干預措施，療程14 d至1年。結局指標中21篇文獻采用心電圖改變情況作為結局指標，11篇以心絞痛發作頻數作為評價指標，5篇以心絞痛持續時間作為評價指標，36篇文獻評價了整體療效情況。

2.3 納入文獻質量評價

本研究納入的37個RCT中均提及隨機分組，僅4個RCT[24，36-37，40]說明了采用的隨機方法（隨機數字表、拋硬幣、計算機隨機），其余未具體說明分組方法；有1個RCT[8]使用單盲法，1個RCT[40]使用雙盲法，其余文獻均未具體說明設盲對象及手段，或未描述盲法；所有RCT均提及分配隱藏。各研究不排除出現各種偏倚可能；未做意向性分析，文獻質量較低，結果報告需謹慎。文獻質量見圖2。

圖2 納入文獻的質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心電圖改善評價 見圖3。結果示共有21個RCT將ECG作為評價指標，試驗組與對照組之間進行同質性檢驗（P＞0.05，I2=0%），提示低異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示麝香保心丸可以改善患者心絞痛，心電圖改變顯著，與對照組比較差異具有統計學差異（P＜0.01）[RR＝1.26，95%CI（1.20，1.32）]。

圖3 心電圖改善森林圖

2.4.2 心絞痛發作次數評價 見圖4。結果示共有11個RCT將心絞痛發作次數作為評價指標，試驗組與對照組之間進行同質性檢驗（I2=97%），提示異質性較高；采用敏感性分析，經過逐篇分析，分析可能與受試者主觀偏倚、記錄方法欠可靠、評價體系不完善相關。因此采用隨機效應模型，考慮到各研究存在方法及單位差異，效應量采用SMD，結果顯示麝香保心丸可以減少患者心絞痛發作次數，與對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.01）[SMD=-2.00，95%CI（-2.78，-1.21）]。

圖4 心絞痛發作次數森林圖

2.4.3 心絞痛持續時間評價 見圖5。結果示共有5篇RCT將心絞痛持續時間作為評價指標，試驗組與對照組之間進行同質性檢驗（P＜0.01，I2=98%），提示高度異質性，分析可能與受試者主觀偏倚、方法學欠可靠相關。采用隨機效應模型進行Meta分析，對文獻進行敏感性分析，逐一篩查文獻，提示結果較穩健，效應量采用SMD。綜上，麝香保心丸可以減少心絞痛持續時間，與對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.01）[SMD＝-2.42，95%CI（-3.78，-1.06）]。

圖5 心絞痛持續時間森林圖

2.4.4 心絞痛整體改善有效率評價 見圖6。結果示共有36個RCT將心絞痛癥狀改善有效率作為評價指標，試驗組與對照組之間進行同質性檢驗（P＞0.05，I2=28%），采用固定效應模型進行Meta分析，對文獻進行敏感性分析，提示結果較穩健。綜上，麝香保心丸可以改善心絞痛癥狀，與對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.01）[RR＝1.20，95%CI（1.17，1.23）]。

圖6 心絞痛改善有效率森林圖

2.5 發表偏倚

在本系統評價中，36個RCT研究評價了麝香保心丸改善心絞痛療效情況，運用漏斗圖評價發表偏倚。圖7中可以看出漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。

圖7 發表偏倚漏斗圖

3 討 論

JCS急性冠脈綜合征指南中指出[41]：除對糖尿病、高血壓、血脂異常、肥胖和吸煙等典型冠狀動脈危險因素的管理外，生活方式的改善和改變是ACS預防的關鍵目標；同時在醫療環境中，不應完全拘泥指南，應考慮到指導方針所針對的患者以及患者個體之間的差異，并指出最適合患者個體的治療方法，有助于提高對患者的診斷和治療。不穩定型心絞痛的病因與寒邪內侵、情志失調、勞倦內傷、年邁體虛等因素有關；現有的中醫指南[42]提出對穩定型心絞痛的治療推薦使用的中成藥麝香保心丸，對控制患者的心絞痛發作時間和次數，改善有患者生存質量有一定作用，但是否能緩解不穩定型心絞痛還未達成共識。本研究主要從循證醫學角度進行系統評價，結果表明麝香保心丸確實能夠改善不穩定型心絞痛，推薦臨床配合常規西藥應用。

從方法學角度分析，本研究所納入RCT文獻普遍未對隨機方法、分配隱藏、盲法實施等進行詳細描述，從真實世界研究角度上產生了一定的偏倚，影響了文獻質量評價；部分RCT樣本量、用藥周期偏少，結局指標可信度較低，最終使得研究證據等級不高。本研究同時提醒臨床科研人員應嚴格遵從臨床流行病學PICOS原則，詳細報告試驗中病例的退出/脫落情況，并應加強隨訪報告長期觀察的重要臨床結局。這將對指導不穩定型冠心病的預防及治療有重要意義。