68例新型冠狀病毒肺炎患者治療藥品不良反應分析

李冬艷，張錦文

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

自新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情發生至今，我國先后制定更新了七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》[1]。在對新型冠狀病毒認識不足、缺乏有效治療藥物的疫情階段，診療方案推薦了多個試用藥物。藥品具有雙重性，既可以起到治療疾病的作用，又可能產生藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)。ADR是臨床患者主要死因之一，目前已成為醫藥護共同關注的重要問題[2]。合理評價分析藥物不良反應，提高不良反應的信息利用度，有利于發揮藥品不良反應監測促進臨床合理用藥的作用。本文對華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院(簡稱同濟醫院)2020年2月—5月上報的COVID-19患者治療藥物ADR報告進行回顧性分析，總結COVID-19患者治療藥物ADR發生的特點，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 資料來源于同濟醫院不良反應監測辦公室收集的2020年2—5月的68例COVID-19患者治療藥物ADR報告表。數據納入標準：①新冠肺炎確診或疑似病例；②藥品名稱、ADR名稱、性別、年齡、ADR發生時間、處置及轉歸等相關信息清晰明確；③ADR關聯性評價為可能、很可能或肯定。數據排除標準：重復報告、待評價、無法評價及ADR評價可能無關的數據。

1.2標準 ①新的和嚴重ADR標準：根據2011年中華人民共和國衛生部令第81號《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，新的藥品不良反應是指藥品說明書中未載明的不良反應，藥品嚴重ADR是指因服用藥品引起以下損害情形之一的反應：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘；對器官功能產生永久損傷；導致住院或住院時間延長；導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。

②超說明書用藥標準：根據國家藥品監督管理局批準的最新版藥品說明書，從適應證、單次劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒、用藥人群及相互作用等方面，對每份 ADR 報告的每條醫囑逐條判斷其是否與說明書相符，若一種藥物根據適應證或疾病嚴重程度有不同的給藥劑量，則以最高的給藥劑量為準，若不相符則判斷為超說明書用藥，如同一條用藥醫囑中存在多個超說明書用藥類型均做記錄[3]。

1.3方法 回顧性分析68例COVID-19患者治療藥物的ADR報告，按照國家藥品不良反應監測中心的《藥品不良反應報告和工作手冊》[4]中的藥品不良反應/事件報告表內容、嚴重ADR的標準、關聯性評價的五個原則(有無合理的時間關系、是否符合藥物已知的ADR類型、停藥或減量后癥狀是否消失或減輕、再次使用是否出現同樣的反應事件、反應事件是否可用并用藥作用、病情進展及其他治療的影響來解釋)，運用Excel對ADR報告中患者性別、年齡、藥品種類、ADR類型、發生時間、累及器官和(或)系統及主要臨床表現、轉歸及關聯性評價(肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、難以評價)等信息進行統計分析。

2 結果

2.1ADR報告類型分布 一般的ADR 42例，占61.76%，新的一般的ADR 7例，占10.29%。嚴重的ADR 26例，占38.24%，新的嚴重的ADR 2例，占2.94%，新的/嚴重的35例，占總ADR的51.47%。

2.2發生ADR患者性別與年齡分布 男29例，占42.65%，女39例，占57.35%；年齡31～84歲，平均年齡為57.5歲，61～80歲38例，占總ADR的55.88%(表1)。

表1 ADR患者年齡、性別分布

2.3ADR給藥途徑、聯合用藥和發生時間 給藥途徑最多見口服給藥(73.53%)，余為靜脈給藥(23.53%)、鼻飼給藥(1.47%)和霧化吸入給藥(1.47%)。7例存在聯合用藥，其中包括兩種中藥聯用1例，中西藥聯用1例，兩種抗病毒藥物聯用2例，抗病毒藥物與糖皮質激素聯用1例，糖皮質激素與抗生素聯用1例，保肝藥與降壓藥聯用1例。68例ADR病例均為首次用藥即發生不良反應，發生在用藥后1 h以內1例，占1.47%，用藥1 h～1 d發生ADR 23例，52.94%患者ADR發生在用藥1～7 d，見表2。

2.4ADR大于2例的藥品品種與主要臨床表現 涉及ADR大于2例的藥品共8種，抗病毒藥物居首位，其次為免疫抑制劑和抗感染藥物。ADR的臨床表現以胃腸道不適、肝功能異常等消化系統損害為主，見表3。

表2 ADR發生時間

2.5引起嚴重ADR的藥品品種與主要臨床表現 對26例嚴重ADR涉及到的藥品進行統計，位于前5位的分別是硫酸羥氯喹片5例(19.23%)、托珠單抗注射液3例(11.54%)、洛匹那韋/利托那韋片2例(7.69%)、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液2例(7.69%)及注射用硫酸多粘菌素B 2例(7.69%)，共涉及藥物品種16種。嚴重ADR臨床表現以肝功能異常(7例)、血液系統異常(6例)為主，見表4。

2.6ADR累及器官/系統及臨床表現 68例ADR報告中，累積器官或系統合計80例次，消化系統損害最多，共37 例(46.25%)，主要表現為惡心、嘔吐等，其次為皮膚損害，共17例(21.25%)，主要表現為皮膚發黑、皮疹(紅斑疹、蕁麻疹)，見表5。

2.7ADR涉及的藥品超說明書用藥情況 發生ADR的超說明書用藥涉及的藥品、占比及超說明書用藥類型見表6。68例不良反應報告中，36例(52.94%)存在超說明書用藥，發生ADR的患者用藥均存在超適應證用藥，硫酸羥氯喹還存在超劑量使用的情況。

2.8ADR處理、轉歸及關聯性評價 68例中，35例(51.47%)停藥并經抗過敏、護胃、抑酸、護肝、升白細胞、止瀉、菌群調節等對癥治療后好轉；27例(39.71%)僅停藥出現好轉；2例(2.94%)未停藥出現好轉；2例(2.94%)未停藥，分別經護肝、抗過敏治療后好轉；1例(1.47%)減量并予以護胃對癥處理后好轉；1例(1.47%)未停藥，結果不詳。根據國家藥品不良反應監測中心使用的Karch和Lasagna評價方法[5-6]對ADR進行因果關系評價，很可能43例(63.24%)，可能25例(36.76%)，肯定0例。

表3 8種ADR大于2例的藥品及主要臨床表現

表4 嚴重的ADR涉及藥品及臨床表現

表5 ADR累及的器官或系統分布和臨床表現

表6 ADR涉及的超說明書用藥的藥品及類型

3 討論

3.1重視新的和嚴重ADR的監測 依據世界衛生組織發布的《藥品不良反應監測和報告指南》，若通過多份報告發現病例報告事件與某藥品之間有必然聯系，且是先前未知或未被描述過的，那么便獲得了一個有效“信號”，ADR信號的獲得取決于AE的嚴重程度和報告中所含信息的質量。由此可見，新的和嚴重的報告是有效預警信號的來源。因此，新的和嚴重的ADR是藥品ADR監測的重點，其比例是衡量ADR報告質量和可利用性的一個重要指標[7]。2020年2—5月，我院COVID-19患者共上報不良反應68例，其中新的ADR報告9例，比例為13.24%；嚴重的(包括嚴重的、新的嚴重的) 報告26例，比例達到總ADR報表數的38.24%，比我院非疫情時期上報的新的/嚴重的不良反應比例大幅度增加，這主要與疫情期間我院ADR監測模式及疾病治療藥物有關。一方面，COVID-19疫情期間我院ADR監測除自主呈報方式外，臨床藥師還對有潛在風險的藥物進行了重點監測，發揮了其專業敏感性，也更加關注新的和嚴重的ADR的監測。另一方面，COVID-19作為一種新發傳染病，暴發初期其發展進程相當迅猛，對其發病機制缺乏充分的了解，進行防治時缺乏針對性的抗病毒治療藥物，不可避免地存在超說明書用藥現象。一項研究表明，超說明書用藥與ADR的發生率有關，超說明書用藥的ADR發生率遠高于按說明書用藥[8]。由表6可以看出，總的不良反應病例中，一半以上(52.94%)的病例存在超說明書用藥。因此，超說明書用藥的潛在風險可能是新的嚴重的ADR發生的不容忽視的原因。當臨床治療需要超說明書用藥時，應權衡患者治療風險與獲益，并進行ADR的嚴密監測，尤其重視新的和嚴重的ADR監測。

3.2嚴重ADR涉及的藥品種類及臨床表現 如表3所示，我院此次的ADR報告中嚴重ADR共涉及16種藥物，硫酸羥氯喹片ADR發生比例最高(20.59%)。表5顯示硫酸羥氯喹致5例嚴重ADR，其中包括1例出現嚴重胃腸道反應。國家衛生健康委員會發布的各版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》均未推薦羥氯喹的使用。雖然目前羥氯喹對新冠肺炎的療效及安全性尚未得到一致的結論，但我院的ADR監測結果提示臨床應盡可能避免使用療效及安全性未經證實的治療藥物(包括適應證、用法、用量等)。此外，因皮膚與胃腸道系統的臨床表現較為直觀、容易被發現，而肝、腎、血液系統等損害需要進行相關的實驗室檢查方可確定[9]。我院此次監測到的嚴重ADR臨床表現以肝功能異常、血液系統異常為主，提示臨床醫師使用這些藥物時需注意密切監測相關實驗室指標，降低用藥風險。

3.3重視老年人ADR監測 由表1可知，我院收集的68例COVID-19患者ADR報告中，發生ADR最多的年齡段為61～80歲，占總ADR的55.88%，這與文獻[10]報道的老年人用藥ADR的構成比是一致的。一方面，老年患者和有基礎疾病的COVID-19患者相對年輕人預后不良[1]，病情危重的患者中老年患者數量相對較多，我院為COVID-19重癥患者定點醫院，因此接診的老年患者數量較多，發生ADR的老年患者比例較大。另一方面，中老年人ADR發生率高與中老年患者基礎疾病較多，病情復雜，用藥品種較多，肝腎功能降低，藥物消除減慢相關[11]。因此，提示臨床醫師對于老年人的藥物治療需格外謹慎，須詳細了解患者既往病史、過敏史、用藥史，結合患者實際制定個體化方案，同時加強用藥監測，減少ADR的發生。

由于藥物的雙重性，藥物的ADR不可避免，同時ADR的發生也與多種因素有關，但合理用藥是一種減少ADR發生的有效手段。通過對我院2020年2—5月COVID-19患者ADR報告的分析，提示臨床用藥應嚴格把握適應證和用法用量，超說明書用藥應特別加強ADR監測，詳細詢問患者既往用藥史及不良反應史，同時要注意加強對老年人的用藥監護，根據患者的病情制定個體化用藥方案。此外，ADR的監測模式可多種方式相結合，此次我院臨床藥師參與臨床實踐，重點監測有潛在風險的超說明書用藥，從而及早發現ADR尤其是嚴重的和新的ADR并反饋給臨床，最大限度地減少、避免類似ADR再次發生，促進臨床合理用藥。