雷公藤紅素通過調(diào)控GINS2表達對瘢痕疙瘩成纖維細胞活力和凋亡的影響*

黃芳， 石志軍， 雷燕， 楊擎宇

雷公藤紅素通過調(diào)控GINS2表達對瘢痕疙瘩成纖維細胞活力和凋亡的影響*

黃芳1， 石志軍2△， 雷燕1， 楊擎宇1

（1華中科技大學醫(yī)院藥劑科，2華中科技大學生命科學與技術(shù)學院，湖北 武漢 430074）

探討雷公藤紅素對瘢痕疙瘩成纖維細胞（KFB）活力和凋亡的影響及其分子機制。采用低、中、高劑量的雷公藤紅素處理KFB。采用CCK-8實驗和流式細胞術(shù)分別檢測細胞活力和凋亡。RT-qPCR和Western blot檢測GINS復合物亞基2 （GINS2）的表達。將KFB分為si-NC組、si-GINS2組、Exp+pcDNA組和Exp+pcDNA-GINS2組，按照上述方法檢測細胞活力和凋亡的變化。雷公藤紅素處理后KFB活力降低，細胞凋亡率升高， GINS2表達降低，并呈顯著的劑量依賴關(guān)系（<0.05）。敲減表達后， KFB活力降低，細胞凋亡率升高（<0.05）；過表達GINS2可部分逆轉(zhuǎn)雷公藤紅素對KFB活力和凋亡的影響（<0.05）。雷公藤紅素通過下調(diào)GINS2可抑制KFB活力，促進細胞凋亡。

雷公藤紅素；GINS復合物亞基2；瘢痕疙瘩；成纖維細胞；細胞活力；細胞凋亡

瘢痕疙瘩（keloid）是皮膚科和外科最常見皮膚纖維增生性疾病，以皮膚損傷后成纖維細胞過度增殖、膠原蛋白過度沉積為特征。瘢痕疙瘩在增生過程中往往伴有瘙癢和疼痛，且復發(fā)率、術(shù)后畸形發(fā)生率高，易引起心理困擾，嚴重影響瘢痕疙瘩患者生活質(zhì)量［1］。雷公藤紅素（tripterine）來源于中藥雷公藤的根皮，具有廣泛的生物學活性。現(xiàn)代研究表明，雷公藤紅素除具有抗炎、抗氧化等藥理作用外，還通過抑制細胞存活、侵襲遷移、血管生成或促進細胞凋亡在多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用［2-4］。GINS復合物亞基2 （GINS complex subunit 2，）是近年發(fā)現(xiàn)的癌基因，研究顯示敲減的表達對鼻咽癌和甲狀腺癌細胞具有明顯的增殖抑制和凋亡誘導作用［5-6］。瘢痕疙瘩成纖維細胞（keloid fibroblasts， KFB）的異常增殖和浸潤與腫瘤細胞特性類似，但雷公藤紅素和GINS2能否影響KFB的生物學行為尚不清楚。本研究通過觀察不同濃度雷公藤紅素對KFB的活力、凋亡及GINS2表達的影響，探討其潛在的分子機制，以期為雷公藤紅素在瘢痕疙瘩臨床治療中的應(yīng)用提供實驗資料。

材料和方法

1　材料

DMEM培養(yǎng)基（HyClone）；雷公藤紅素（批號111946-201501，純度≥97%，中國食品藥品檢定研究院）；小干擾RNA （si-GINS2）及其陰性對照（si-NC）、GINS2過表達載體（pcDNA-GINS2）以及空載體pcDNA（上海生工公司）；細胞計數(shù)試劑盒（CCK-8）、膜聯(lián)蛋白-異硫氰酸熒光素/碘化丙啶（annexin V-FITC/PI）細胞凋亡檢測試劑盒、Trizol試劑和放射免疫沉淀實驗裂解液（上海碧云天公司）；兔抗人GINS2抗體、兔抗人細胞周期素D1 （cyclin D1）抗體、兔抗人p21抗體、兔抗人Bcl-2抗體、兔抗人Bax抗體及山羊抗兔IgG（上海艾博抗公司）。

2　方法

2.1細胞培養(yǎng)和實驗分組參照季江等［7］的實驗方法從我院手術(shù)切下的瘢痕疙瘩、健康人皮膚組織分離KFB和正常皮膚成纖維細胞（normal skin fibroblasts， NFB），采用DMEM培養(yǎng)基在37℃、5% CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。每周換液2~3次，當細胞融合度達到70%時進行傳代，取第4~8代細胞用于后續(xù)實驗。

采用含1、2.5和5 μmol/L雷公藤紅素的培養(yǎng)液孵育KFB，依次標記為低、中、高劑量實驗（Exp-L、Exp-M和Exp-H）組，同時設(shè)置對照（control）組。按照下述方法檢測細胞活力、凋亡及凋亡相關(guān)蛋白和GINS2表達水平，確定后續(xù)實驗雷公藤紅素濃度。

為證實雷公藤紅素是通過調(diào)控GINS2表達進而影響KFB活力和凋亡，將KFB分為si-NC組（轉(zhuǎn)染si-NC）、si-GINS2組（轉(zhuǎn)染si-GINS2）、Exp+pcDNA組（轉(zhuǎn)染pcDNA后用5 μmol/L的雷公藤紅素干預處理）和Exp+pcDNA-GINS2組（轉(zhuǎn)染pcDNA-GINS2后用5 μmol/L的雷公藤紅素干預處理）。

2.2CCK-8法檢測細胞活力將KFB按照每孔1×104cells接種到96孔板，當細胞貼壁后，按照上述實驗分組進行干預處理后，每孔添加10 μL的CCK-8試劑，反應(yīng)2 h。以空白孔調(diào)零，采用酶標儀測定各孔在450 nm處的吸光度（）值。

2.3流式細胞術(shù)檢測細胞凋亡將KFB以每孔2×105cells接種于6孔板，當細胞貼壁后，按照上述實驗分組進行干預處理后，消化收集細胞，按照凋亡試劑盒說明書進行操作，分別加入5 μL的annexin V-FITC和5 μL的PI，混勻后室溫避光20 min，上機檢測細胞凋亡率。

2.4RT-qPCR檢測GINS2的mRNA表達Trizol試劑提取NFB細胞和各組KFB總RNA，反轉(zhuǎn)錄合成cDNA，再以cDNA為模板，利用GINS2引物、SYBR Green PCR Master Mix試劑進行qPCR擴增。GINS2的上游引物序列為5′-CAGAAATGTCGCCTGCTCC-3′，下游引物序列為5′-GGATTTCGTCTGCCTTCG-3′；內(nèi)參照GAPDH的上游引物序列為5′-TGACTTCAACAGCGACACCCA-3′，下游引物序列為5′-CACCCTGTTGCTGTAGCCAAA-3′。采用2-ΔΔCt法分析GINS2 mRNA的表達水平。

2.5Western blot檢測GINS2、cyclin D1、p21、Bcl-2和Bax的蛋白表達放射免疫沉淀實驗裂解液提取NFB細胞和各組KFB總蛋白，收集蛋白樣品測定其濃度和純度。取適量蛋白樣品進行聚丙烯酰胺凝膠電泳，常規(guī)濕法轉(zhuǎn)膜，室溫封閉膜1 h，Ⅰ抗室溫孵育膜1 h，Ⅱ抗室溫孵育膜1 h，化學發(fā)光顯色以及目的蛋白灰度值分析。以GAPDH內(nèi)參照，分析目的蛋白表達水平。

3　統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0進行統(tǒng)計分析。每組設(shè)置3個平行實驗，獨立重復3次，實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（mean±SD）表示。多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-檢驗。以<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1　雷公藤紅素對KFB活力及cyclin D1和p21蛋白表達的影響

雷公藤紅素低、中、高劑量組在24~72 h時KFB活力和cyclin D1蛋白表達低于對照組， p21蛋白表達高于對照組（<0.05）；雷公藤紅素中、高劑量組在24~72 h時KFB活力和cyclin D1蛋白表達低于雷公藤紅素低劑量組， p21蛋白表達高于雷公藤紅素低劑量組（<0.05）；雷公藤紅素高劑量組在24~72 h時KFB活力和cyclin D1蛋白表達低于雷公藤紅素中劑量組，p21蛋白表達高于雷公藤紅素中劑量組（<0.05），見圖1和表1。

Figure 1.　The expression of cyclin D1 and p21 proteins in keloid fibroblasts detected by Western blot.

表1　雷公藤紅素對瘢痕疙瘩成纖維細胞活力及cyclin D1和p21蛋白表達的影響

*<0.05control group;#<0.05Exp-L group;&<0.05Exp-M group.

2　雷公藤紅素對KFB凋亡的影響

雷公藤紅素低、中、高劑量組KFB凋亡率和Bax蛋白表達高于對照組，而Bcl-2蛋白表達低于對照組（<0.05）；雷公藤紅素中、高劑量組KFB凋亡率和Bax蛋白表達高于雷公藤紅素低劑量組， Bcl-2蛋白表達低于雷公藤紅素低劑量組（<0.05）；雷公藤紅素高劑量組KFB凋亡率和Bax蛋白表達高于雷公藤紅素中劑量組， Bcl-2蛋白表達低于雷公藤紅素中劑量組（<0.05），見圖2和表2。

Figure 2.　Effect of tripterine on apoptosis of keloid fibroblasts. A: the expression of apoptosis-related proteins; B: flow cytometryic analysis of keloid fibroblast apoptosis.

表2　雷公藤紅素對瘢痕疙瘩成纖維細胞凋亡的影響

*<0.05control group;#<0.05Exp-L group;&<0.05Exp-M group.

3　GINS2在KFB中的表達

RT-qPCR和Western blot結(jié)果顯示， KFB中GINS2的mRNA和蛋白表達均顯著高于NFB（<0.05），見圖3。

Figure 3.　The expression of GINS2 in keloid fibroblasts (KFB). A: relative mRNA expression of GINS2 in KFB; B: relative protein expression of GINS2 in KFB. Mean±SD. n=9. *P<0.05 vs normal skin fibroblasts (NFB).

4　雷公藤紅素對KFB中GINS2表達的影響

雷公藤紅素低、中、高劑量組KFB中GINS2的mRNA和蛋白表達水平均顯著低于對照組（<0.05）；雷公藤紅素中、高劑量組KFB中GINS2的mRNA和蛋白表達水平顯著低于雷公藤紅素低劑量組（<0.05）；雷公藤紅素高劑量組KFB中GINS2的mRNA和蛋白表達水平顯著低于雷公藤紅素中劑量組（<0.05），見圖4。

Figure 4.　Effect of tripterine on GINS2 expression in keloid fibroblasts. A: effect of tripterine on mRNA expression of GINS2 in keloid fibroblasts; B: effect of tripterine on protein expression of GINS2 in keloid fibroblasts. Mean±SD. n=9. *P<0.05 vs control group; #P<0.05 vs Exp-Lgroup; &P<0.05 vs Exp-M group

5　敲減GINS2表達對KFB活力和凋亡的影響

si-GINS2組KFB中GINS2蛋白表達水平顯著低于si-NC組（<0.05），提示轉(zhuǎn)染si-GINS2后KFB中GINS2表達受到抑制；敲減表達后， KFB在24~72 h的活力降低，凋亡率升高， cyclin D1和Bcl-2蛋白表達降低， p21和Bax蛋白表達升高（<0.05），見圖5和表3。

Figure 5.　Effects of GINS2 knockdown on the cell cycle-related protein expression and apoptosis in the keloid fibroblasts. A: the expression of GINS2, cell cycle-related proteins and apoptosis-related proteins; B: flow cytometryic analysis of keloid fibroblast apoptosis.

表3　敲減GINS2表達對瘢痕疙瘩成纖維細胞活力和凋亡的影響

*<0.05si-NC group.

6　過表達GINS2逆轉(zhuǎn)雷公藤紅素（5 μmol/L）對KFB活力和凋亡的作用

與對照組比較，雷公藤紅素組KFB中GINS2蛋白表達降低， 24~72 h細胞活力降低，細胞凋亡率升高， cyclin D1和Bcl-2蛋白表達降低， p21和Bax蛋白表達升高（<0.05）；與Exp+pcDNA組比較， Exp+pcDNA-GINS2組的KFB中GINS2蛋白表達升高， 24~72 h細胞活力升高，細胞凋亡率降低， cyclin D1和Bcl-2蛋白表達升高， p21和Bax蛋白表達降低（<0.05），見圖6和表4。

Figure 6.　GINS2 over-expression reversed the effect of tripterine on the cell cycle-related protein expression and apoptosis in the keloid fibroblasts. A: the expression of GINS2, cell cycle-related proteins and apoptosis-related proteins; B: flow cytometryic analysis of keloid fibroblast apoptosis.

表4　GINS2過表達逆轉(zhuǎn)雷公藤紅素對瘢痕疙瘩成纖維細胞活力和凋亡的作用

*<0.05control group;#<0.05Exp+pcDNA group.

討論

雷公藤是我國傳統(tǒng)的中藥材，性味苦寒，具有清熱解毒、祛風通絡(luò)、舒筋活血等功效，常用于風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎炎等的治療。雷公藤紅素是從雷公藤根皮中提取的一種天然的五環(huán)三萜化合物，研究顯示雷公藤紅素對耐藥結(jié)腸癌細胞表現(xiàn)為顯著的細胞毒作用，其可誘導腫瘤細胞DNA損傷、周期阻滯和凋亡［8］。雷公藤紅素可能通過抑制細胞有氧糖酵解對胃癌細胞具有抗腫瘤作用［9］。此外，雷公藤紅素誘導FANCD2降解提高高級別膠質(zhì)瘤對順鉑的敏感性［10］。雷公藤甲素是雷公藤主要活性的另一有效成分，其對瘢痕疙瘩發(fā)展的抑制作用早已被證實［11-12］，但雷公藤紅素是否對瘢痕疙瘩形成具有抑制作用上未可知。本研究采用不同濃度的雷公藤紅素處理KFB發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可明顯降低KFB的活力，促進細胞凋亡，并呈顯著的劑量依賴關(guān)系。cyclin D1是一種重要的周期蛋白，其表達上調(diào)促進細胞增殖，而p21則具有反作用。雷公藤紅素通過下調(diào)cyclin D1表達對肺癌細胞具有顯著的抗腫瘤作用［13］。Bcl-2和Bax是細胞凋亡過程中的關(guān)鍵因子，當細胞受到凋亡信號刺激時，Bax移位至線粒體膜，降低Bcl-2/Bax比值，導致細胞色素C從線粒體釋放到細胞質(zhì)進而激活caspase途徑促進細胞凋亡［14］。載有薏苡仁油和雷公藤紅素的轉(zhuǎn)鐵蛋白功能微乳劑對宮頸癌細胞增殖、血管生成抑制作用以及凋亡誘導與調(diào)控Bcl-2和Bax表達有關(guān)［15］。本研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素呈劑量依賴關(guān)系抑制cyclin D1和Bcl-2表達，促進P21和Bax表達，提示雷公藤紅素能夠抑制KFB活力，促進細胞凋亡。

GINS2是一種核酸復制因子，與GINS3和GINS4共同組成GINS復合體家族，在DNA復制起始、細胞周期調(diào)控中起關(guān)鍵作用。臨床研究表明，GINS2在多種惡性腫瘤中的致癌基因作用［16-17］。GINS2在宮頸癌中表達上調(diào)，其高表達與總生存期、復發(fā)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可能是早期宮頸癌預后不良的獨立危險因素［18］。卵巢癌中GINS2亦呈高表達，下調(diào)GINS2可顯著抑制腫瘤細胞增殖和生存能力，誘導細胞周期阻滯和凋亡［19］。此外，GINS2高表達有助于維持乳腺癌細胞的干細胞特性，并與乳腺癌的進展和不良預后相關(guān)［20］。本研究發(fā)現(xiàn)KFB的GINS2表達較NFB的GINS2表達顯著增加，雷公藤紅素呈劑量依賴關(guān)系降低KFB的GINS2表達水平，推測雷公藤紅素對KFB的活力抑制與凋亡促進作用與下調(diào)GINS2表達有關(guān)。抑制表達后KFB的細胞活力、cyclin D1和Bcl-2的表達顯著降低，細胞凋亡率、P21和Bax的表達顯著升高，而過表達GINS2則部分逆轉(zhuǎn)雷公藤紅素對KFB活力、凋亡以及相關(guān)蛋白表達的影響。提示雷公藤紅素對KFB的活力和凋亡的影響與下調(diào)GINS2表達有關(guān)。

綜上所述，雷公藤紅素通過下調(diào)GINS2表達對KFB具有抑制活力、促進細胞凋亡的作用，提示雷公藤紅素是一種潛在的治療瘢痕疙瘩藥物，這為雷公藤紅素在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用提供了實驗資料。

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Effects of tripterine on viability and apoptosis of keloid fibroblasts by regulating GINS2

HUANG Fang1， SHI Zhi-jun2， LEI Yan1， YANG Qing-yu1

（1，，430074，；2，，430074，）

To explore the effects of tripterine on the viability and apoptosis of keloid fibroblasts （KFB） and its molecular mechanism.The KFB were treated with tripterine at low， medium and high doses. The cell viability and apoptosis were measured by CCK-8 assay and flow cytometry， respectively. RT-qPCR and Western blot were applied to determine the expression of GINS complex subunit 2 （GINS2）. The KFB were divided into si-NC group， si-GINS2 group， Exp+pcDNA group and Exp+pcDNA-GINS2 group， and the changes of cell viability and apoptosis were measured using the above methods.After treatment with tripterine， the viability of KFB was decreased， the apoptotic rate was increased， and GINS2 expression was decreased in a dose-dependent manner （<0.05）. After knockdown of， the viability of KFB was decreased， and the apoptotic rate was increased （<0.05）. Over-expression of GINS2 partially reversed the effect of tripterine on the viability and apoptosis of KFB （<0.05）.Tripterine inhibits KFB viability and promotes the apoptosis by down-regulating GINS2.

Tripterine； GINS complex subunit 2； Keloid； Fibroblasts； Cell viability； Apoptosis

R751； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2020.11.017

1000-4718（2020）11-2043-07

2020-05-12

2020-07-02

國家自然科學基金資助項目（No.21574050）

Tel： 18971075901； E-mail: 364211065@qq.com

（責任編輯：余小慧，羅森）