低分子肝素聯(lián)合愛樂維治療不明原因早期復發(fā)性自然流產(chǎn)的效果及對妊娠結(jié)局的影響

馮雪令

濮陽市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 濮陽 457000

復發(fā)性流產(chǎn)的病因較為復雜，涉及到內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)、凝血機制及不良生活習慣等，多數(shù)患者流產(chǎn)原因不明，故稱之為不明原因復發(fā)性流產(chǎn)。該病對育齡期女性造成較大的心理負擔，影響神經(jīng)內(nèi)分泌-激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，造成惡性循環(huán)［1］。低分子肝素半衰期長且對胎兒影響較小，可抑制滋養(yǎng)細胞凋亡途徑，愛樂維含有多種維生素、礦物質(zhì)和微量元素，可為新生兒的生長及發(fā)育提供良好營養(yǎng)環(huán)境，二者聯(lián)合應(yīng)用可改善患者的妊娠結(jié)局［2,3］。現(xiàn)以本院76例患者為研究對象，分析二者聯(lián)合治療的療效，結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以本院2017年4月—2019年10月收治的76例不明原因早期復發(fā)性自然流產(chǎn)孕婦為研究對象，以患者年齡、孕次為匹配因素，采用隨機區(qū)組法分為觀察組和對照組，每組38例。觀察組平均年齡（32.3±4.6）歲，平均孕次（2.3±0.6）次，既往人工流產(chǎn)史4例。對照組平均年齡（33.7±4.2）歲，平均孕次（2.5±0.6）次，既往人工流產(chǎn)史5例。兩組基礎(chǔ)資料具有同質(zhì)性，可用于研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 診斷標準患者至少連續(xù)2次自然性流產(chǎn)且夫妻雙方無染色體異常。

1.3 納入及排除標準（1）納入標準：①月經(jīng)規(guī)律；②凝血功能正常；③入組年齡≥18歲；④入組前2周未進行相關(guān)治療。（2）排除標準：①合并生殖道衣原體、支原體感染；②超聲顯示合并器質(zhì)性病變、生殖器官解剖異常。

1.4 治療方法兩組患者均接受常規(guī)孕激素保胎等治療。對照組：口服葉酸片（上海裕信生物制藥有限公司，國藥準字H20020536，規(guī)格：5 mg），5 mg/次，1次/d。連續(xù)口服3個月。觀察組：（1）低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060191，規(guī)格：0.5 mL：5 000 AXa）。從孕5周開始皮下注射，注射劑量為0.4 mL/次，2次/d。治療過程中注意監(jiān)測胎兒生長狀況，如B超提示胎兒大小與孕周相符則可停藥，用藥最長時間達孕12周。（2）愛樂維（拜耳醫(yī)藥保健有限公司啟東分公司，國藥準字J20140155，復方制劑）。口服，1片/次，1次/d，直至孕12周。

1.5 觀察指標（1）治療成功率和持續(xù)妊娠率。如妊娠滿12周后，胎心檢查可見到胎芽胎心，胎兒頸項透明層厚度＜0.3 cm，且胎兒生長發(fā)育良好，尚未檢測出畸形，可稱為治療成功。治療成功率=治療成功例數(shù)/妊娠例數(shù)×100%。持續(xù)妊娠是指懷孕持續(xù)到20周或以后。持續(xù)妊娠率=孕20周后的妊娠例數(shù)/妊娠例數(shù)×100%。（2）干預(yù)前及干預(yù)后孕20周時的甲狀腺激素游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平和人絨毛膜促性腺激素（HCG）。（3）不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進行分析。兩組妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)為計數(shù)資料，以n（%）表示，甲狀腺激素及HCG為計量資料，組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠結(jié)局比較兩組治療成功率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但觀察組的持續(xù)妊娠率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組妊娠結(jié)局比較（n=38） 例（%）

2.2 兩組治療前后甲狀腺激素及HCG比較治療前，兩組FT3、FT4、TSH比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；妊娠12周后，兩組FT3、FT4、TSH較治療前均顯著下降，HCG較治療前顯著升高，且觀察組FT3、FT4、HCG水平高于對照組，TSH低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較總不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組為36.84%，對照組為21.05%，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且兩組患者以四肢無力較為常見，見表3。

表2 兩組治療前后甲狀腺激素及HCG比較（，n=38）

表2 兩組治療前后甲狀腺激素及HCG比較（，n=38）

注：與對照組同期比較，*P＜0.05。

表3 兩組不良反應(yīng)比較（n=38） 例（%）

3 討論

不明原因復發(fā)性流產(chǎn)與神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有一定關(guān)系，而T4、T3等甲狀腺激素參與機體的各種代謝調(diào)節(jié)，影響機體的生長發(fā)育。相關(guān)研究認為，甲狀腺激素與月經(jīng)周期異常、流產(chǎn)、早產(chǎn)及胎盤早剝及產(chǎn)后出血均有一定聯(lián)系，是臨床妊娠及維系胎兒健康的基礎(chǔ)，在正常情況下，妊娠初期孕婦的甲狀腺激素呈下降趨勢［4］。HCG作為女性妊娠的特異性指標，在妊娠初期至孕12周呈上升后逐漸下降，并保持一定水平至分娩，如HCG過低，將導致流產(chǎn)，因此在保胎治療中全面監(jiān)控甲狀腺激素和HCG有助于評估孕婦的預(yù)后。另有研究認為，盡管不明原因?qū)е碌牧鳟a(chǎn)復雜多變，或許與凝血功能、營養(yǎng)因素有關(guān)。盡管我國建議在備孕前或懷孕前至少要口服葉酸3個月，但對復發(fā)性流產(chǎn)孕婦而言，僅補充葉酸也許無法滿足其營養(yǎng)需求，故筆者同時予以愛樂維，即維生素復合制劑，并配合低分子肝素綜合保胎治療。

本研究中，觀察組的持續(xù)妊娠率高于對照組，且觀察組的FT3、FT4、HCG水平高于對照組，TSH則低于對照組。研究者認為，低分子肝素可以提高血管壁通透性，增加患者體內(nèi)纖溶排出，同時誘發(fā)血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂肪酶，相對提高T3、T4的水平，抑制TSH表達水平。而孕早期HCG水平處于升高狀態(tài)，與TSH的化學結(jié)構(gòu)相似，易與TSH受體結(jié)合，繼而產(chǎn)生TSH抑制［5,6］，本研究觀察組在干預(yù)前，TSH水平略高于正常值，經(jīng)低分子肝素和愛樂維聯(lián)合治療后，有效改善患者的甲狀腺功能，并有效調(diào)節(jié)HCG水平，減少流產(chǎn)發(fā)生。此外，研究顯示，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，聯(lián)合用藥并未增加患者出血傾向及其他嚴重不良反應(yīng)，但兩組部分患者均出現(xiàn)四肢無力，可能與孕婦的個體異質(zhì)性有關(guān)，也可能與孕婦的營養(yǎng)代謝有關(guān)。針對該病的具體治療方案一直具有爭議性，無論是采取免疫抑制劑、抗凝治療、丙種球蛋白或血漿置換術(shù)等治療，還需考慮保胎效果及不良反應(yīng)，避免加重患者的疾病負擔。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合愛樂維綜合治療不明原因早期復發(fā)性自然流產(chǎn)的效果較好，結(jié)合神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，有助于提高保胎效果，且用藥安全性較高。