基礎胰島素控制不佳后的優化治療方案選擇

肖新華

中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院內分泌科，國家衛建委內分泌重點實驗室，協和轉化醫學中心，北京 100730

1 探知基礎胰島素控制不佳之原因

基礎胰島素通過抑制肝臟中肝糖原分解和糖異生作用而減少肝糖輸出控制基礎血糖［1］，但是，隨著病程的進展，基礎胰島素常常不能使血糖持續達標，主要體現在餐后血糖的持續升高。真實世界研究（回顧性電子病歷數據）發現，基礎胰島素治療6～12個月后HbA1c未達標患者達70%以上；即使空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）達標，仍有近半數以上患者HbA1c不達標，多數是因為餐后血糖水平較高或者血糖波動較大［2］。西班牙的一項前瞻性、多中心、觀察性研究顯示，基礎胰島素+1～3種口服降糖藥（Oral Antidiabetic drug，OAD）治療FPG達標但HbA1c未達標的患者中，90%以上至少經歷了一次餐后高血糖［3］。對于基礎胰島素+OAD治療不達標的2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者，早、晚餐后高血糖是主要問題，其中早餐后血糖增幅最大，晚餐后血糖峰值最高［4］。由此可見，餐后高血糖的普遍性成為基礎胰島素+OAD治療方案HbA1c不達標的主要掣肘?；谥袊巳旱那罢靶躁犃醒芯?C研究發現，校正FPG、HbA1c和2 h餐后血糖（2-hours Postprandial Plasma Glucose，2 h PPG）的相互影響后，僅2 h PPG仍然與心血管疾病、癌癥和全因死亡呈顯著正相關性，2 h PPG ＞11.1 mmol/L使其分別升高30%、62%、58%（與2 h PPG ＜8 mmol/L對比）。提示2 h PPG對中國人群的疾病和全因死亡率的預測價值高［5］；而且與西方人相比，東方新診斷糖尿病患者中FPG未達到糖尿病診斷標準，但口服葡萄糖耐量試驗2 h PPG水平升高已達到糖尿病診斷標準［6］。因此，我國T2DM患者更應關注餐后高血糖及其危害，盡早同時控制餐后血糖和空腹血糖，才能實現血糖達標、降低病死率。

2 踐行基礎胰島素后續的優化治療方案

基礎胰島素后續優化方案的選擇，應以患者臨床實際需求為主要出發點，包括有效性、安全性、患者依從性、經濟性等方面?；贠ptumTM研究數據庫，共納入16 140名基礎胰島素治療HbA1c ≥7%的T2DM患者，有10 425名（64.6%）患者在血糖控制不良的6個月內接受了強化治療，52例（0.5%）添加了鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（Sodium-glucose Co-transporter 2 Inhibitor，SGLT-2i）；179例（1.7%）加入或轉換為預混胰島素；233（2.2%）添加了GLP-1RA；1 085例（10.4%）增加了餐時胰島素；8 707例（83.5%）增加了基礎胰島素劑量；169例（1.6%）通過多種藥物強化治療，其余5 715例（35.4%）患者未進行強化治療［7］。由此可見，基礎胰島素控制不佳后續優化策略通常包括增加胰島素劑量、添加餐時胰島素、加用新型降糖藥物以及轉為預混胰島素方案。

下面就這四種方案做一比較。

（1）增加基礎胰島素劑量：繼續增加基礎胰島素劑量對血糖改善并不顯著，體重與低血糖風險反而增加。Reid等［8］分析了15項隨機、治療目標的研究，發現對于基礎±OAD ≥24周的T2DM患者，繼續滴定增加甘精胰島素的劑量至胰島素劑量臨界值（＞0.5、＞0.7，甚至＞1.0 IU/kg），似乎并不會進一步改善血糖控制，而且對于需要更高劑量的患者，一旦超過劑量限制（＞0.5 IU/kg），除了會體重增加（+0.02 kg vs +1.47 kg，P ＜0.001），總體低血糖風險也會增加（包括胰島素聯用口服藥，4.7次/年vs 3.4次/年，P＜0.05）。因此，我國《2型糖尿病起始胰島素后方案轉換的臨床指導建議》［9］指出，當基礎胰島素日劑量超過0.4～0.6 IU/kg，血糖控制仍不達標，或空腹血糖已達標，但HbA1c或餐后血糖仍高于目標值，或基礎胰島素治療后，餐后血糖增幅≥3 mmol/L ［餐后血糖增幅（mmol/L）=餐后2 h血糖－空腹血糖］時，需調整治療方案。此時，應考慮加強治療對餐后高血糖的控制。

（2）加用餐時胰島素：多項研究證實了基礎-餐時胰島素方案具有良好的療效和安全性。但是Yavuz等［10］發現，基礎-餐時胰島素組患者劑量遺漏的可能性更高。胰島素治療方案的類型與劑量遺漏的總體可能性之間存在顯著關聯，與基礎-餐時胰島素方案相比，使用預混合胰島素和基礎胰島素的患者在劑量遺漏方面治療依從性更佳（P=0.04），劑量遺漏超過一天的患者中基礎-餐時胰島素方案占52%，遠遠高于預混胰島素（19%）和基礎胰島素方案（29%）。

（3）加用新型降糖藥物：一項研究［11］將未接受胰島素治療且血糖控制不佳的T2DM患者隨機分為沙格列汀聯合甘精胰島素組和格列美脲聯合甘精胰島素組，治療12周發現，兩組在FPG、HbA1c降幅以及胰島素劑量方面，低血糖發生風險方面，差異無統計學意義，但二肽基肽酶4抑制 劑（Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor，DPP-4i）聯合甘精胰島素治療組在改善血糖平均波動幅度（Mean Amplitude of Glycemic Excursions，MAGE）、日內血糖波動次數（Number of Glycemic Excursion，NGE）及降低日間血糖平均絕對差（Mean of Daily Differences，MODD）方面，顯著優于格列美脲聯合甘精胰島素治療組（P＜0.05）。提示沙格列汀聯合甘精胰島素治療方案可有效控制血糖，改善血糖波動，在血糖控制穩定性方面優于格列美脲聯合甘精胰島素治療方案。在二甲雙胍聯合胰島素治療血糖控制不佳的患者中，與添加α-糖苷酶抑制劑相比，添加DPP-4i后HbA1c和FPG降幅更大，組間差異分別為-2.42%（P=0.02）和-2.95 mmol/L（P=0.04），2 h PPG的降低沒有顯著差異（P=0.16），兩組患者均未發生生化性低血糖或夜間低血糖事件［12］。提示胰島素聯合新型口服降糖藥DPP-4i在療效與安全性方面與傳統OAD相似，或優于傳統OAD。一項多國家多中心的隨機雙盲、安慰劑對照、Ⅱb期臨床研究［13］發現，對比安慰劑，基礎胰島素+傳統口服降糖藥控制血糖不佳的T2DM患者（HbA1c 7%～10%）加SGLT-2i（10 mg、20 mg）治療18周、78周后HbA1c ＜7.0%的患者比例未達到20%。提示基礎胰島素加用SGLT-2i對血糖改善程度有限。一項Meta分析［14］顯示，與基礎胰島素聯合其他降糖藥物相比，基礎胰島素聯合GLP-1RA可顯著降低HbA1c和體重，但并未增加低血糖事件；與基礎胰島素聯合餐時胰島素相比，聯合GLP-1RA可顯著降低HbA1c和體重，且可減少低血糖事件。另一項Meta分析［15］顯示，基礎胰島素聯合GLP-1RA與基礎-餐時胰島素方案相比，兩者降糖療效相似，但前者減少體重、低血糖事件和胰島素用量。

（4）優化成預混胰島素治療：相比甘精胰島素，預混胰島素類似物早、晚餐前各注射一針可更好地模擬生理性胰島素分泌［16］；一項多中心隨機、開放標簽、目標治療的臨床試驗［17］發現，使用基礎胰島素+二甲雙胍±另一種OAD血糖無法控制的T2DM患者，換用預混胰島素類似物2次/d或者3次/d后，HbA1c能進一步降低（分別為-1.6%、-1.7%）、FPG進一步降低（8.72 vs 7.54 mmol/L，8.68 vs 7.27 mmol/L），早、晚餐后血糖較基線明顯下降且達到或接近目標值（11.79 vs 8.0 mmol/L；11.72 vs 8.07 mmol/L）；總體低血糖（263.5 vs 265.2次/100人/年）和夜間低血糖發生率（101.4 vs 121.0次/100人/年）均低且相似，無重度夜間低血糖事件。

與此同時，相比基礎胰島素，預混胰島素方案聯用更少種類的OADs，且節省醫療成本。日本的真實世界研究發現，基礎胰島素聯合用OAD的機率遠遠高于其他胰島素（預混胰島素、速效+基礎胰島素、胰島素強化治療），前者人均用藥3.4±1.5種藥物，預混胰島素聯用OAD只有2.9±1.5種［18］。中國的一項研究［19］通過分析電子醫療記錄數據庫發現，與基礎胰島素+OADs治療組相比，預混胰島素治療組聯用OAD的種類較少，每天在抗糖尿病藥物上的花費較少，平均差為-4.2元（P≤0.001）；預混胰島素治療組的患者就診次數更少，總醫療費用也更低（所有P＜0.002）；總醫療費用和門診醫療費用上的花費更少（所有P＜0.02）。國內利用由瑞士巴塞爾的結果研究中心（Center for Outcomes Research，CORE）開發出來的模型（CORE模型）結算了患者長期（30年）糖尿病治療總成本（包括藥品成本、疾病管理成本、并發癥治療成本），發現從基礎胰島素轉換為預混胰島素類似物聯用二甲雙胍治療后，總成本降低了46 541元，且增加了患者預期壽命（0.345±0.245年）與質量調整生命年（0.327±0.174年）［20］?？傊A混胰島素聯用更少OAD會帶來更好的合并用藥安全性、經濟性和更長更佳的預期壽命，利于院外長期控糖。

3 基礎胰島素控制不佳后的優化方案——預混胰島素的臨床實踐

（1）時機：《2型糖尿病起始胰島素后方案轉換的臨床指導建議》（2018年）［9］建議：①治療3個月，如空腹血糖已達標，而HbA1c或餐后血糖仍高于目標值；②或基礎胰島素日劑量超過0.4～0.6 IU/kg；③或基礎胰島素治療后，餐后血糖增幅≥3 mmol/L［餐后血糖增幅（mmol/L）=餐后2 h血糖－空腹血糖］，即基礎胰島素治療方案無法滿足治療需求時，則需調整方案，預混胰島素是可以選擇的胰島素方案之一。

（2）劑量換算與調整：國內指南建議，基礎胰島素轉為預混胰島素2次/d時可將日劑量等量轉換，并1∶1分配于早、晚餐前，根據空腹和晚餐前血糖分別調整早、晚餐前用量。通常每3～5天調整1次，每次調整的劑量為1～4 IU。

（3）聯用OAD：如果基礎胰島素已聯用OAD，在換用預混胰島素2次/d時，二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑可繼續使用；視患者個體情況決定是否繼續使用噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD）；不建議聯用胰島素促泌劑，可能會增加低血糖風險［9,21］。如果未曾使用OAD，也可在預混胰島素治療不佳時聯用OAD，有減少體重、減少胰島素用量等獲益。根據大樣本觀察研究，在臨床上證實OAD失效后的中國人群，聯合預混胰島素類似物最常用的口服降糖藥有二甲雙胍（63.9%）、非磺脲類促泌劑（43%）、α-糖苷酶抑制劑（14.8%）［22］。預混胰島素聯用新型降糖藥物表現出了良好的療效與安全性。隨著新型降糖藥物的使用越來越廣泛，與預混胰島素聯用的循證證據也會逐漸增多，目前主要是聯合DPP-4i西格列汀的證據。對于預混胰島素±二甲雙胍血糖控制不佳（HbA1c：7.5%～11.0%）的T2DM患者，加用安慰劑或西格列?。?00 mg，1次/d）治療24周，結果發現，與安慰劑相比，西格列汀治療方案更能顯著降低HbA1c（降幅差值-0.43%，P＜0.001）、FPG（-5.3 mg/dL）、2 h PPG（-31.7 mg/dL，P＜0.001）水平［23］。日本的一項研究［24］發現，預混胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，聯用西格列汀后（自身前后對照）發現，可以進一步改善HbA1c（-0.51%），胰島素日劑量減少（-1.5U/d，P=0.032），且體重無明顯增加。Sit2Mix研究［25］發現，西格列汀聯合二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者，改用西格列汀+門冬胰島素30（1～2次/d）或門冬胰島素30（2次/d）治療24周，患者血糖達標率（HbA1c ＜7.0%）進一步增加，西格列汀+門冬胰島素30（2次/d）、門冬胰島素30（2次/d）、西格列汀+門冬胰島素30（1次/d）的達標率分別為59.8%、49.7%、46.5%。提示對于西格列汀和二甲雙胍無法控制的2型糖尿病患者，加用門冬胰島素30后，可進一步控制血糖，提高患者血糖達標率。

4 結語

基礎胰島素控制血糖不佳時，需及時調整治療方案。預混胰島素類似物門冬胰島素30在療效、合并用藥安全性、經濟性和患者依從性等方面均有優勢。在臨床實踐中，我們必須把握好使用時機、劑量換算與調整。臨床實踐需要注重個體化差異性和個體化用藥原則，靈活調整降糖方案，以實現長期的血糖穩定。