替羅非班聯(lián)合低分子肝素在缺血性腦卒中患者中的應(yīng)用研究

李黎光，謝全社，賈紅停

扶溝縣人民醫(yī)院，河南 扶溝 461300

缺血性腦卒中是常見(jiàn)的腦血管疾病，占腦卒中80%左右，可在發(fā)病48 h內(nèi)進(jìn)展加重，導(dǎo)致腦組織壞死，嚴(yán)重影響患者神經(jīng)功能，致殘率、致死率較高［1］。目前治療本病尚無(wú)特效方案，一般采用常規(guī)抑制血小板聚集、降脂、改善腦部血液循環(huán)等藥物治療，如阿司匹林、氯吡格雷，但治療效果一般，患者預(yù)后較差。替羅非班是新型抗血小板藥物，具有起效快、抗血小板作用強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，低分子肝素常用于臨床抗血栓治療［2,3］。鑒于此，本研究就替羅非班聯(lián)合低分子肝素在缺血性腦卒中患者中的應(yīng)用作以下分析。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將2019年1月—2020年5月期間我院收治的120例缺血性腦卒中患者，按交替分組法分為兩組，每組60例。觀察組男36例，女24例；年齡41～76歲，平均（63.51±4.82）歲；病程6～46 h，平均（23.51±5.24）h；合并高血壓21例，冠心病9例，高血脂28例，糖尿病13例。對(duì)照組男38例，女22例；年齡42～76歲，平均（63.55±4.86）歲；病程7～48 h，平均（23.46±5.18）h；合并高血壓23例，冠心病10例，高血脂27例，糖尿病11例。比較兩組一般資料，差異不顯著（P＞0.05），有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）經(jīng)頭顱MRI檢查確診；（3）發(fā)病48 h以?xún)?nèi)；（4）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）意識(shí)障礙及精神疾病者；（2）嚴(yán)重心肝腎功能不全者；（3）有出血性疾病、凝血功能障礙者；（4）有顱內(nèi)腫瘤、腦出血者。

1.3 方法兩組患者均給予控制血糖、血壓、調(diào)脂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療外，均皮下注射6 000 IU低分子量肝素鈣注射液（江蘇大同盟制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163060，規(guī)格：1 mL :5 000 IU），2次/d。對(duì)照組在常規(guī)治療上口服100 mg阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)批號(hào)：20180630，辰欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：100 mg），1次/d；觀察組在常規(guī)治療上給予100 mL/d鹽酸替羅非班氯化鈉注射液［生產(chǎn)批號(hào)：20170824，遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司，規(guī)格：100 mL :5 mg］，其中12 mL靜脈推注（3 min內(nèi)），88 mL輸液泵輸入（速度11 mL/h），病情穩(wěn)定后停藥；兩組均治療10 d。

1.4 觀察指標(biāo)（1）治療前及治療后10 d，采集患者5 mL靜脈血，用半自動(dòng)血凝儀（型號(hào)：SCLOT S4，長(zhǎng)春塞諾邁德醫(yī)學(xué)技術(shù)有限責(zé)任公司）測(cè)定纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血酶原時(shí)間（APTT）；用酶聯(lián)免疫法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。（2）治療前及治療結(jié)束時(shí)，用Barthel（BI）指數(shù)評(píng)估患者日常生活能力［5］，總分1～100分，分?jǐn)?shù)越高能力越好。（3）觀察治療期間兩組胃腸道、皮膚黏膜出血情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)估兩組治療及結(jié)束時(shí)療效，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況［6］，總分0～42分，42分為正常。顯效：NIHSS評(píng)分減少90%以上；有效：NIHSS評(píng)分減少46%～90%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少45%及以下。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較治療結(jié)束時(shí)，觀察組總有效率（91.67%）高于對(duì)照組（76.67%）（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較（n=60） 例（%）

2.2 兩組凝血功能、炎性因子水平比較兩組治療前后FIB、PT、APTT比較，差異不顯著（P＞0.05）；治療后，兩組hs-CRP均低于治療前，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組凝血功能、炎性因子水平比較（，n=60）

表2 兩組凝血功能、炎性因子水平比較（，n=60）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

2.3 兩組日常生活能力比較治療結(jié)束后，兩組BI指數(shù)高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組BI指數(shù)比較（，n=60） 分

表3 兩組BI指數(shù)比較（，n=60） 分

2.4 兩組不良反應(yīng)情況兩組患者治療期間均未出現(xiàn)消化道、皮膚黏膜出血等情況。

3 討論

缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，其中血栓形成、進(jìn)展及異常血小板活化是其重要的機(jī)制之一，可誘發(fā)腦組織損傷的發(fā)生，因此，臨床治療缺血性腦卒中以抗血小板聚集為主［7］。阿司匹林可對(duì)環(huán)氧化酶1的活性起到抑制作用，起到抗血小板的作用；低分子肝素較普通肝素，抗凝血因子X(jué)a活性作用更強(qiáng)，能夠抑制血小板聚集，具有抗炎、調(diào)脂、加速凝血酶失活的作用，且具有半衰期長(zhǎng)、分子量小的優(yōu)點(diǎn)［8,9］。

FIB由肝細(xì)胞合成、分泌的凝血因子，且FIB水平可反映炎癥反映程度，其水平越高組織損傷程度越嚴(yán)重；Hs-CRP是敏感度較高的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，對(duì)黏附分子釋放、表達(dá)起到促進(jìn)作用，并且可促進(jìn)蛋白酶的釋放，使動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性降低，增加對(duì)血管的損傷［10,11］。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)，觀察組總有效率高于對(duì)照組；經(jīng)治療后，兩組FIB、PT、APTT與治療前比較，差異均不顯著，兩組hs-CRP均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組。說(shuō)明替羅非班聯(lián)合低分子肝素治療缺血性腦卒中療效更顯著，在不影響凝血功能的情況下，抑制血小板活化，改善神經(jīng)功能，且聯(lián)合用藥未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。原因在于替羅非班為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，屬于非肽類(lèi)具有可逆性，可抑制Ⅱb/Ⅲa活化后引起血小板聚集最后通路，對(duì)血小板聚集各種途徑進(jìn)行抑制，具有高選擇性、高效性，且藥物不需經(jīng)過(guò)肝臟代謝，較傳統(tǒng)的Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑藥物作用效果更強(qiáng)［12,13］。另外，有研究指出，缺血性腦卒中的發(fā)展與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎性因子的釋放可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，從而進(jìn)一步加重腦組織損傷［14］。而替羅非班還具有抗炎作用，可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，保護(hù)腦神經(jīng)功能，延緩疾病進(jìn)展；與低分子肝素聯(lián)合使用，抗血小板作用更強(qiáng)，且出血風(fēng)險(xiǎn)更小，安全性更高［15］。

綜上所述，替羅非班聯(lián)合低分子肝素治療缺血性腦卒中療效更顯著，在不影響患者凝血功能的情況下，改善炎性因子水平及神經(jīng)功能，且聯(lián)合用藥具有一定安全性。