關注餐后血糖，預混胰島素助力多維度血糖管理

母義明

解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科，北京 100853

1 餐后高血糖的危害

空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）升高共同決定糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）的水平［1］。而T2DM患者PPG升高較FPG升高更早出現，且貫穿整個病程［2］。一項來自中國臺灣人群的隨機對照研究（Randomized Controlled Trial，RCT）［3］發現，當HbA1c接近達標（＜7.1%）時，PPG對24 h高血糖的相對貢獻顯著高于FPG（P＜0.001），而當HbA1c水平在7.1%～12.7%時，PPG與FPG對高血糖的相對貢獻度無顯著差異。

流行病學數據顯示，新診斷中國T2DM患者中單純餐后血糖升高比例高達50%［1］。一項基于近20萬中國成年人的多中心、前瞻性研究（4C研究）［4］發現單純糖耐量受損（Impaired Glucose Tolerance，IGT）的糖尿病累積發生風險高于單純空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose，IFG）或單純HbA1c升高者，說明PPG升高的糖尿病前期人群更容易進展為糖尿病。PPG升高導致血糖波動增加，血糖波動可增加胰島細胞功能損傷，進一步加速疾病發展［5］。既往研究表明相較于FPG升高，PPG升高與血管硬化可能更相關［6］，而血管硬化是心血管事件及死亡的獨立預測因子。其后有多項研究［7］證實PPG與心血管事件、死亡等的相關性更強。而4C研究也發現糖尿病患者2 h血糖（2 h PPG）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）是心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）、腫瘤及全因死亡的獨立危險因素（圖1）。因此PPG升高不僅影響HbA1c達標而且影響糖尿病的遠期預后。

2 兼顧餐后，遠期獲益—降低餐后高血糖的重要性

我國大型流行病學調查正在逐漸重視餐后血糖的檢測。自2007年開始在流調中采用了OGTT的方法來檢測PPG升高的人群。《中國T2DM患者餐后高血糖管理專家共識》［1］推薦，使用降糖藥物，尤其是降低PPG的藥物時就推薦檢測PPG。《中國血糖監測臨床應用指南》［8］推薦應常規密切監測PPG，但在臨床實踐中PPG的監測率及達標率令人堪憂。一項來自加拿大的觀察性研究［9］顯示，在T2DM患者中僅有1/3進行了PPG監測，在監測PPG的患者中也僅有1/3達到推薦的PPG目標值。

在我國，《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》（簡稱2017 CDS指南）建議，T2DM非空腹血糖（包括PPG）控制目標應＜10 mmol/L［10］，且有研究顯示中國人群餐后血糖增幅正常參考范圍應＜2.2 mmol/L［11］。PPG達標且增幅控制在正常范圍可以帶來遠期的獲益。對公務員人群進行長期觀察的White Hall研究［12］顯示，以2 h PPG增高定義的糖尿病前期人群待PPG恢復正常后,其CVD或亡的風險下降了近50%。另外一項薈萃分析［13］發現在糖尿病患者中，將PPG增幅控制在標準范圍內能夠觀察到心血管事件的顯著減少。同時，對于PPG升高的患者，降低PPG可以減少其更頻繁就醫及慢性并發癥高風險帶來的經濟負擔［14,15］。

3 預混胰島素類似兼顧PPG，控糖更有力

那么如何有效降低PPG？研究［16,17］表明飲食和運動可以一定程度上降低PPG，如減少高血糖生成指數食物的攝入、增加乳清蛋白及增加大分子營養物質的攝入，進行常規有氧運動能夠促進餐后血糖控制等。

其次合理選擇降低PPG的藥物。胰島素相比較口服降糖藥物具有更為顯著的降糖能力［18］。T2DM疾病早期，中國人群的早相胰島素分泌不足現象已十分嚴重［19］。而大部分患者在起始胰島素治療時已處于疾病中晚期階段，嚴重影響患者生活質量［20］。2017 CDS指南推薦T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標，應盡早（3個月）開始胰島素治療。然而，BEYOND Ⅲ研究［21］顯示起始基礎胰島素治療24周后，2 h PPG增幅仍高于2.2 mmol/L，且FPG控制越嚴格，PPG增幅越大。PPG增幅加大將導致血糖波動進而加速T2DM的進展。因此，T2DM起始胰島素后方案轉換的臨床指導建議［22］推薦，當患者使用基礎胰島素后存在這些情況時：治療3個月，FPG已達標，但HbA1c或PPG仍高于目標值；或基礎胰島素日劑量超過0.4～0.6 IU/（kg·d）；或基礎胰島素治療后，PPG增幅≥3 mmol/L，可轉換為兼顧PPG的降糖方案，如預混胰島素治療。

以門冬胰島素30為代表的預混胰島素類似物同時含有餐時和基礎胰島素，無論從藥效學還是藥代動力學均可以同時控制PPG和FPG［23］（圖2）。

INITIATE研究［24］顯示，與甘精胰島素相比，起始門冬胰島素30治療可顯著改善餐后血糖控制（P＜0.05）。在1-2-3研究［25,26］中顯示，隨著門冬胰島素30針數的增加，可兼顧的PPG由一餐增加到三餐，使血糖達標率顯著增加（從41%增加到77%），而低血糖風險并未增加（圖3）。與基礎胰島素相比，起始門冬胰島素30血糖控制更優，HbA1c降幅顯著優于甘精胰島素，且低血糖發生率并未增高［27］。此外，基于中國數據的分析顯示，門冬胰島素30與其他胰島素治療方案相比，能夠節省治療費用，總治療成本更低［28-30］。

旨在優化藥品費用結構，提高醫保基金的使用效率的《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（2019版)將門冬胰島素30的醫保報銷范圍定義為1型糖尿病患者和其他短效胰島素或口服藥難以控制的T2DM患者，將更好地惠及糖尿病患者。

4 結語

T2DM患者PPG升高較FPG升高更早出現，并持續整個病程。PPG升高除了影響HbA1c達標，與糖尿病并發癥及死亡的發生風險也顯著相關。門冬胰島素30含有餐時胰島素和基礎胰島素，可以同時控制PPG和FPG，減少血糖波動幅度。起始門冬胰島素30治療較基礎胰島素顯著改善血糖控制；同時，與其他胰島素治療方案相比，總治療成本更低。順應醫保改革方針，門冬胰島素30未來將惠及更多患者。