ACE2介導2019-nCoV感染在COVID-19中致ALI的最新臨床研究

高琴 張萍 宋曉暉 陳健 張治 焦文錦 楊摯 孫其斌 白海淵

（蘭州大學第一醫院，甘肅 蘭州，730000）

1 ACE2 的結構

ACE2 是一種含鋅元素的蛋白酶，為血管緊張素轉換酶（ACE）的同源物，由805 個氨基酸構成的Ⅰ型跨膜蛋白。有2個不同的結構域,分別為氨基酸末端催化結構域和羥基末端結構域。ACE2 的基因編碼位于X 染色體-Xp22.2。最初在人體心、腎、睪丸組織中表達，后研究發現在肺、腦和消化道中廣泛表達。在肺組織中主要分布于Ⅱ型肺泡細胞，少量分布于Ⅰ型肺泡細胞、氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞。

2 ACE2 的功能

2.1 蛋白酶功能ACE2 屬金屬蛋白酶，具有蛋白裂解功能。其活性機構域暴露于細胞表面，有利于催化循環中的多肽，可裂解血管緊張素Ⅰ（AngiotensinⅠ, AngⅠ）生成無活性的Ang1~9肽。ACE2 還可將AngⅡ代謝成Ang1~7 肽，與一種G 蛋白偶聯受體-Mas 結合，產生與ACE/AngⅡ/AT1R 通道激活相反的擴血管、抗細胞增生等作用。

2.2 非蛋白酶依賴功能ACE2 還具有重要的生物學功能。2003年ACE2 被定為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）的受體，介導了病毒的感染與傳播，且不依賴于ACE2 的蛋白酶活性[3]。若SARS-CoV 經受體ACE2 連接后，其ACE2 的細胞外部分被裂解，而跨膜部分向細胞內轉移，介導病毒顆粒與宿主進一步融合。

3 ACE2 介導2019-nCoV 感染

大量實驗證實，2019-nCoV 與SARS-CoV 整個棘突的S 蛋白三聚體編碼序列相似度為78%~80%，受體結合域（RBD）相似度75%~77%，受體結合子（RBM）相似度為53%~55%[4]。根據ACE2為SARS-CoV 的受體，結合2019-nCoV 與SARS-CoV 之間具有高度相似的病毒棘突蛋白基因編碼序列，提示2019-nCoV 的受體依然是ACE2。近日，西湖大學生命科學院博士后鄢仁鴻等通過解析2019-nCoV 細胞受體的空間結構發現，ACE2 的全長結構為2019-nCoV 和SARS-CoV 的共同受體。2019-nCoV 棘突的S 蛋白與細胞表面的ACE2 受體結合，病毒介入細胞內并以細胞內的分子為原料，通過化學反應釋放毒素而致病。

4 ACE2 介導2019-nCoV 感染致ALI 的機制

4.1 RAAS 在ALI 病理生理機制中的作用ARDS 是ALI 中最為嚴重的臨床表現形式，病理表現為炎癥導致彌漫性肺泡毛細血管損傷，微血管通透性增加，滲出大量富含蛋白質的液體，合并中性粒細胞和巨噬細胞充滿肺泡腔，導致肺水腫和透明膜形成，伴肺泡出血。最新研究結果顯示，感染2019-nCoV 的患者體內AngⅡ水平明顯高于對照組，即AngⅡ水平與病毒滴度和肺損傷程度之間呈線性相關。研究發現，ACE 基因I/D 多態性與ARDS易感性相關，ARDS 患者中D/D 基因型較正常人群高，且死亡率大于I/I 基因型等。上述研究結果表明，ACE/AngⅡ/AT1 受體介導ALI 的致病過程。

4.2 ACE2 通過ACE/AngⅡ/AT1R 與ACE2/Ang1~7/Mas 失衡加重ALI試驗發現，當吸入酸性氣體和誘導敗血癥來模擬ALI，結果ACE2 基因敲除小鼠比正常小鼠對ALI 的臨床與病理表現更加明顯，死亡率更高。隨后將重組人ACE2（rhuACE2）分別注入ACE2 敲除小鼠和小鼠體內，結果發現rhuACE2 可減輕酸性氣體對兩種小鼠肺臟的損傷程度，但降低了肺臟AngⅡ的表達，經應用AT1R 可減輕ACE2 敲除小鼠ALI 的發生等。上述研究提示，2019-nCoV 感染可使體內ACE2 表達減少，從而導致ALI 的發生。

5 總結

由于2019-nCoV 和SARS-CoV 的生物結構具有高度的同源性，且ACE2 作為人體內RAAS 重要的酶，為兩種病毒的共同受體，隨表達的增加介導2019-nCoV 的感染，使機體免疫系統失調，釋放大量的白介素-1 等形成“細胞因子風暴”，高度促炎細胞CCR4+ CCR6+ Th17 增加，從而彌漫性肺泡損傷致肺泡腔內滲出富含蛋白質的液體，伴水腫和透明膜形成等病理表現。故對于2019-nCoV 的感染引起ACE/ACE2 紊亂致ALI 的患者，通過抑制AngⅡ可成為改善ALI 的重要干預策略。