血栓通注射液輔助治療PICC置管并發上肢深靜脈血栓的效果及對凝血纖溶系統的影響*

楊西， 黃有成， 李輝， 何琳莉

(成都市第二人民醫院， 四川 成都 610017)

經外周置入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheters,PICC)是國內重癥加強治療病房(intensive care unit,ICU)常用的置管方式，具有易置入、可同時輸注多種藥物、使用時間長、風險低且成本效益佳等優點[1-2]。上肢深靜脈血栓(upper extremity deep-vein thrombosis，UEDVT)是PICC的最嚴重并發癥，文獻報道的PICC相關UEDVT發生率約為0.47%～52.0%，UEDVT不僅直接導致治療延長或中斷，增加經濟負擔，也增加病死風險[3-6]。臨床對UEDVT的研究認識相對較少，其臨床治療也尚未見形成統一共識，一般多以抗凝治療為主，因此，探究PICC相關UEDVT的治療方案十分必要。血栓通注射液是中成藥制劑，主要成分為三七總皂苷，有活血祛瘀、擴張血管、改善血液循環之功效[7-8]，但罕見用于PICC相關UEDVT中。本研究將血栓通用于PICC相關UEDVT患者，以期為PICC相關UEDVT的臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2019年7月接受PICC且發生PICC相關UEDVT的49例乳腺癌患者，按隨機數字表法分觀察組(n=20)與對照組(n=29)。觀察組21～84歲、平均(56.45±19.74)歲，左上肢PICC相關UEDVT 11例、右上肢9例，PICC相關UEDVT病程(3.85±0.97)d；對照組25～83歲、平均(57.05±21.74)歲；左上肢PICC相關UEDVT14例、右上肢15例，PICC相關UEDVT病程(3.67±1.01)d。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過醫院倫理委員會批準。

1.2 研究對象納入與排除標準

納入標準：(1)繼發性UEDVT，且明確誘因為PICC；(2)PICC相關UEDVT病程<1周；(3)經B超、或上肢深靜脈順行造影及臨床癥狀、體征確診UEDVT；(4)PICC相關UEDVT發生于上肢近端；(5)患者知曉研究內容并自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)原發性UEDVT者；(2)對三七總皂苷或本研究所涉及藥物過敏患者；(3)預計生存期<1年者；(4)合并抗凝禁忌癥者；(5)低血壓者。

1.3 方法

對照組給予低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060191)治療，4 000 U低分子肝素皮下注射，1次/12 h，療程7 d。觀察組在對照組基礎上聯合血栓通注射液(康臣藥業內蒙古有限責任公司，國藥準字Z15020018)治療，血栓通注射液肌內注射5 mL，1次/12 h，療程14 d。兩組均在治療5 d后口服華法林(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022123)。

1.4 觀察指標

1.4.1主觀評價 分別于治療前、治療第7天時測量兩組患者鷹嘴上方12 cm上臂的周徑減小值；并與相同時間點由患者依據自身患肢沉重酸脹、疼痛感覺進行主觀癥狀評價，按0～10分對應無癥狀～最重難以忍受的癥狀，得分越高，臨床癥狀越重。

1.4.2凝血纖溶指標 于治療前和治療后第7天時檢測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplatin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)，纖溶指標包括D-二聚體(D-dimer,D-D)、組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)活性及纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitorl,PAI-1)，應用CA-7000血凝分析儀及瑞士哈美頓公司全自動酶標儀檢測APTT、TT、PT、Fib、t-PA及PAI-1水平，NycocareadrrⅡ檢測儀和膠體金法檢測D-D水平。

1.4.3超聲檢測 分別于治療前、治療第14天時復查時接受西門子ACUSON S3000彩色多普勒超聲檢查，選擇閉塞前段2 cm內、頻譜穩定的血管，記錄收縮期峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、阻力指數(resistance index, RI)及搏動指數(pulse index, PI)，并記錄患肢血栓阻塞情況，統計完全阻塞、部分阻塞和暢通病例數。

1.4.4安全性及拔管情況 所有患者治療期間均嚴密監測生命體征，定期復查肝腎功能，統計治療期間不良反應發生率及PICC拔管率。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 主觀癥狀評價

治療第7天時，觀察組患肢周徑鷹嘴上方12 cm上臂差值顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前兩組患者主觀癥狀評分比較,差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者主觀癥狀評分均較治療前改善，觀察組得分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。提示觀察組的臨床癥狀減輕明顯。見表1。

表1 兩組患者治療前及治療第7天時主觀癥狀評價比較Tab.1 Comparison of subjective symptom

2.2 APTT、TT、PT及Fib

治療前，兩組患者APTT、TT、PT及Fib比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療第14天時APTT、TT延長，且觀察組APTT、TT顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組PT、Fib治療前后均未見明顯改變，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前及治療第14天時APTT、TT、PT及Fib比較Tab.2 Comparison of APTT, TT, PT, and

2.3 D-D、t-PA及PAI-1

治療前，兩組患者D-D、t-PA及PAI-1比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療第7天時D-D、PAI-1下降，且觀察組-D、PAI-1顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。但兩組t-PA治療前后均未見明顯改變，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前及治療第7天時D-D、t-PA及PAI-1比較Tab.3 Comparison of D-D, t-PA, and PAI-1

2.4 PSV、RI及PI

治療前，兩組患者PSV、RI及PI比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療第14天時兩組PSV顯著上升，RI、PI顯著下降；且觀察組PSV顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；RI、PI顯著低于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前及治療第14天時的PSV、RI及PI比較Tab.4 Comparison of PSV, RI, and PI

2.5 UEDVT阻塞情況

治療前兩組患者上肢深靜脈阻塞程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前同組比較，治療后兩組患者UEDVT完全阻塞、部分阻塞比例均顯著下降，暢通比例顯著上升，差異有統計學意義(P<0.05)；但組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療第14天時的療效比較[n(%)]Tab.5 Comparison of lowetr deep-vein thrombosis between both groups[n(%)]

2.6 并發癥及PICC拔管率

兩組患者治療期間均未見并發癥發生。觀察組僅1(5.00%)例拔除PICC，對照組12(41.37%)例拔除PICC，兩組PICC拔管率比較，差異有統計學意義(χ2=5.274，P=0.021)。

3 討論

PICC是經肘部貴要靜脈、正中靜脈或頭靜脈穿刺，導管尖端達上腔靜脈的深靜脈置管技術，于20世紀90年代引進我國，并逐漸推廣應用[9-10]。PICC相關UEDVT則是PICC最嚴重的并發癥之一，約占靜脈栓塞疾病的10%，臨床認為其發生與PICC導管放置引起的外周靜脈血流受阻、靜脈血流減少、導管口徑及橫截面積有關，惡性腫瘤是PICC相關UEDVT的獨立危險因子[11-12]。于腫瘤疾病患者，PICC相關UEDVT不僅影響治療進程，增加住院費用并延長住院時間，因PICC相關UEDVT血栓脫落引起肺損傷而致死的病例在臨床也并不罕見[13-14]。當前PICC相關UEDVT的臨床治療目標是減少或減輕癥狀，維持導管功能，防治血栓栓塞進展或逆轉血栓綜合征，其主要治療方案包括拔除PICC、抗凝、經導管直接給藥溶栓、取栓或手術取栓等。對發生于上肢近端的PICC相關UEDVT，若無抗凝禁忌癥則應以抗凝為初始治療方案，若未見癥狀改善或癥狀加重則考慮拔除PICC[15-16]。當前關于PICC相關UEDVT的臨床研究雖并不罕見，但多集中于危險因素分析。

血栓通注射液是從田七、人參中提取的三七總皂苷所制成的中成藥注射劑，主要用于視網膜中央靜脈阻塞、腦血管病的后遺癥改善，可發揮活血祛瘀、擴張血管及改善血液循環作用。蘭金耀等[17]將其聯合低分子肝素治療急性下肢深靜脈血栓形成取得滿意效果，指出血栓通注射液聯合低分子肝素療效確切，并能改善其血液流變學。本研究將其用于PICC相關UEDVT患者，以期為PICC相關UEDVT的治療提供參考思路。研究結論顯示觀察組患肢周徑差值顯著高于對照組，治療后兩組主觀癥狀評分較治療前顯著下降，但觀察組仍顯著低于對照組。提示血栓通注射液輔助對PICC相關UEDVT患者患肢腫脹程度及疼痛等主觀癥狀的改善更顯著。由此可見，血栓通輔助低分子肝素治療PICC相關UEDVT可發揮一定協同作用。血栓通的主要成分為三七總皂苷，動物實驗證實三七總皂苷能提升小鼠熱板法痛反應閾而發揮鎮痛作用[18-19]。茍亞軍等[20]的臨床試驗證實，血栓通注射液治療顱外傷合并多發性肋骨骨折可顯著改善患者疼痛程度。這與本研究結論相似。

凝血纖溶指標是評價PICC相關UEDVT的敏感指標。當凝血活化，Fib形成后激活t-PA，活化的t-PA又進一步活化纖溶酶原，轉化為纖溶酶，而后降解纖維蛋白形成D-D；活化的t-PA被PAI-1以1 ∶1抑制[21-23]。本研究顯示治療后兩組APTT、TT較治療前延長，D-D、PAI-1較治療前下降，且觀察組APTT、TT顯著較對照組長，D-D、PAI-1顯著低于對照組，但兩組PT、Fib、t-PA治療前后均未見明顯改變。且治療后兩組PSV、RI、PI較治療前均有顯著改善，觀察組優于對照組，另治療后超聲顯示患肢完全阻塞、部分閉塞比例均較治療前減少，但組間差異無統計學意義。由此可見，血栓通注射液輔治PICC相關UEDVT雖并未取得明顯的深靜脈阻塞改善獲益，但對凝血纖溶、下肢血流的改善相對更顯著。而在安全性上面，既往血栓通注射液的不良反應研究顯示其不良反應主要發生在首次輸液時，可涉及身體多個器官組織，以皮疹及關節、肌肉疼痛常見，嚴重者可出現過敏性休克、呼吸困難及哮喘等并發癥[24-25]。但本研究中兩組治療期間均未見藥物相關不良反應發生率，且觀察組PICC拔管率顯著低于對照組。由此也可見，血栓通注射液輔助PICC相關UEDVT的安全性可靠，并能降低PICC拔管率。但考慮到本研究樣本量較小，若擴大樣本量兩組并發癥是否可獲得差異性研究結論仍有待探究，擬作為下階段研究目的持續補充及完善。

綜上所述，血栓通注射液輔治PICC相關UEDVT可協同低分子肝素改善患者患肢腫脹、凝血纖溶狀態，緩解臨床主觀癥狀，并能在一定程度上降低PICC拔管率，且安全可靠。