不同免疫治療方法治療兒童重癥手足口病的效果*

王凌， 張景勤， 艾戎**

(1.貴州醫科大學附屬醫院 兒科， 貴州 貴陽 550004； 2.貴陽市公共衛生救治中心， 貴州 貴陽 550004)

手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)是由腸道病毒7l型(enterovirus 71，EV71)、或柯薩奇病毒A16型(coxsackievirus A 16，CAl6)等多種腸道病毒感染引起的一種兒童常見傳染病[1]，通過糞-口途徑及呼吸道飛沫傳播[2]，臨床表現主要為發熱，手、足、口腔等部位皮疹或皰疹。HFMD傳染性強、傳播速度快，短時間內可引起學校、幼兒園、社區等人口密集地方的大流行。多數HFMD病例是輕癥，預后良好；少數可并發中樞神經系統損害，如無菌性腦膜腦炎、腦干腦炎、急性弛緩性麻痹等，病情進展可致呼吸循環受累、神經源性肺水腫，病情進展迅速、病死率高[3]，目前HFMD已成為我國兒童致死率較高的傳染病之一[4]。既往研究顯示，HFMD以EV71型多見[5]，且重癥及死亡病例多由EV71所致，EV71與該病的高死亡率密切相關[6]，然而目前尚無針對HFMD的特效抗病毒藥物。甲潑尼龍琥珀酸鈉(methylprednisolone sodium succinate ,MP)聯合免疫球蛋白(intravenous human immunoglobulin, IVIG)治療重癥HFMD較單一使用甲潑尼龍琥珀酸鈉的效果好[7]。因近年來文獻報道一些地區重癥 HFMD病例病原結構有所變化，如其他腸道病毒(CA6、CA10及CA4等)也能引起重癥HFMD，比例甚至超過EV71[8-10]；亦有報道顯示[1]，HFMD的神經系統并發癥主要由高度嗜神經性的EV71引起，由此考慮其他病原引起的重癥病例嚴重程度可能不如EV71，是否需要強有力的免疫治療有待進一步研究。本研究通過不同免疫治療對兒童重癥HFMD的效果，探討適用于患兒的最優治療方案。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2018年4—9月年齡≤14歲的住院重癥HFMD患兒，HFMD診斷標準參照衛生部《手足口病診療指南(2018年版)》[11]。共納入重癥HFMD患兒59例，所有患兒均予重組人干擾素α1b抗病毒治療，按免疫治療方式不同，分為A組(MP沖擊治療組，n=37)和B組(MP聯合IVIG沖擊治療組，n=22)，2組患兒一般資料的構成情況見表1。

1.2 方法

1.2.1標本采集及病原學檢測 所有患兒入院當日糞便采樣，使用無菌肛拭子拭取糞便放于病毒采樣管(蘇械注準20152411360、江蘇康健醫療用品有限公司)中，低溫密閉送檢，按照腸道病毒通用型、腸道病毒71型(EV71)型及柯薩奇病毒A16型(CA16)型核酸聯合測定[熒光PCR法]試劑盒(批號20190902，上海之江生物科技有限公司)說明書進行病毒RNA的提取，并按照該公司提供核酸檢測試劑盒說明書進行反應混合液配置和循環參數設置，同時設置陽性對照和陰性對照，在羅氏cobas z480 聚合酶鏈反應儀(羅氏分子診斷公司)進行PCR擴增，按照說明書判定結果[12]。

1.2.2治療方法 患兒入院后，按照《手足口病診療指南(2018年版)》進行病情評估及治療[11]，并觀察病情變化，根據病情及時調整治療方案。入院后監測體溫、呼吸、心率、血氧飽和度等生命體征，并觀察神志、精神、末梢循環等。所有病例均予抗病毒治療：重組人干擾素α1b(批號201910164，北京三元基因藥業股份有限公司)1～2 μg/(kg·次)，霧化吸入，2 次/d，療程5～7 d；A組患兒同時予以MP(批號AH6431，國藥集團容生制藥有限公司)20～30 mg/(kg·d)靜脈滴注，療程3 d；B組患兒在抗病毒治療和MP治療基礎上，同時予以IVIG(批號201906025，成都蓉生藥業有限責任公司)1g/(kg·d)靜脈滴注，療程2 d。此外，所有患兒根據各自情況予以對癥治療，如發生呼吸增快、呼吸節律變化或呼吸困難、血氧飽和度下降患兒，及時氣管插管，使用SERVO-i西門子呼吸機(德國西門子公司)有創機械通氣。

1.2.3臨床資料收集 收集所有患兒入院時的一般情況、臨床表現(如發熱、皮疹、精神差、驚厥、激惹、頭痛、肢體抖動、嘔吐、食欲不振、呼吸增快、呼吸節律改變、肺部啰音、血氧飽和度下降、心率增快、末梢循環不良)、一般檢驗檢查(血常規、肝功能、心肌酶、血糖、CRP、胸部影像學、頭顱影像學)、病原學檢查(通用型腸道病毒、EV71及CA16)、住院時間及治療療效，于出院時評估治療療效(治愈、好轉、加重或死亡)。治愈，臨床癥狀及體征消失、實驗室檢查恢復正常、無后遺癥；好轉，臨床癥狀好轉及體征基本消失、實驗室檢查較入院時恢復、可能有后遺癥；加重，臨床癥狀及體征加重、實驗室檢查指標較前異常、可能合并臟器功能衰竭及后遺癥[1]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

2組重癥HFMD患兒一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組重癥HFMD患兒一般資料比較[n(%)]Tab.1 Comparison of general data between the two groups with severe HFMD[n(%)]

2.2 臨床表現

2組重癥HFMD患兒均出現發熱、皮疹、精神差、驚厥、激惹、消化系統、呼吸系統及循環系統受累癥狀，A組患兒無肢體抖動和頭痛癥狀、B組僅有1例出現肢體抖動和頭痛癥狀，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組重癥HFMD患兒臨床表現比較[n(%)]Tab.2 Comparison of clinical manifestations between the two groups with severe HFMD[n(%)]

2.3 一般檢驗檢查、病原學檢查

2組重癥HFMD患兒一般檢驗檢查結果提示部分患兒存在白細胞增高、肝功能、CRP、血糖、心肌酶、胸部影像學異常，但差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3；病原學檢查檢出了通用型腸道病毒、EV71及CA16，未檢出病原17例(28.8%)(A組9例、B組8例)，但差異也均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 2組重癥HFMD患兒一般檢驗檢查結果比較[n(%)]Tab.3 Comparison of general test results between the two groups with severe HFMD[n(%)]

表4 2組重癥HFMD患兒病原學檢查結果比較[n(%)]Tab.4 Comparison of etiological results between the two groups with severe HFMD[n(%)]

2.4 療效

2組重癥HFMD患兒住院時間介于8～15 d，均無死亡或加重病例；不同免疫治療方式的結果比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5和表6。

表5 2組重癥HFMD患兒的住院時間比較[n(%)]Tab.5 Comparison of hospital stays between the two groups with severe HFMD[n(%)]

表6 2組重癥HFMD患兒療效比較[n(%)]Tab.6 Comparison of the curative efficacy between the two groups with severe HFMD [n(%)]

3 討論

本次研究兒童重癥HFMD病例男性為主，男性患兒明顯多于女性患兒，與以往報道相符[13]。推測患病兒童性別差異可能與男童比女童好動、衛生習慣較差相關，男童感染概率較女童高。1～歲幼兒期患兒占比高，與以往報道相符[14-15]。<1歲嬰兒期感染率較低，與1歲以下嬰兒大部分有母乳喂養，母乳具有針對病毒的母體抗體有關，且嬰兒暴露病毒機會較少，從而減少了感染風險和感染機會。研究已證實，母乳喂養對嬰幼兒感染手足口病具有保護作用[16]。學齡期以上的兒童發病率非常低，推測與年幼時曾發生過自然免疫反應，且產生保護性抗體有關，因此提示通過接種手足口病疫苗預防感染具有重要意義。

研究顯示[17]，HFMD患兒出現持續高熱、神經系統表現、呼吸異常及循環功能障礙時，提示HFMD可能發展為重癥、甚至危重癥。本研究中全部病例均有發熱、皮疹，重癥病例均有不同程度神經系統受累，如精神差、驚厥、激惹、頭痛、肢體抖動等，消化系統表現亦常見，與既往文獻報道一致[18-19]。頻繁嘔吐提示腦干功能失常，腦干損傷有可能病情進展，出現神經源性肺水腫，是識別危重型HFMD的重要依據。本研究中危重型病例有3例在中樞神經系統損害及消化系統受累基礎上，出現心率增快、手足冰涼，考慮與自主神經功能紊亂、交感神經興奮、全身血管收縮導致循環衰竭有關[20]。當體循環內大量血液進入肺循環，肺循環血流量異常增多，肺血容量急劇增加，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞受損，導致神經源性肺水腫，繼而出現呼吸增快、呼吸節律改變、肺部啰音、血氧飽和度下降等表現，與本組病例臨床表現相符。本組兒童重癥HFMD部分病例存在白細胞增高，肝酶、心肌酶、CRP、血糖增高，與文獻報道一致[11]。本組兒童重癥HFMD的病原檢出陽性率為71.2%(42/59)，與以往對重癥病例的病原研究以EV71為主要病原體不同[21]，本病例EV71的構成比較低，通用型病毒占比較高，與近些年文獻報道病原結構有所變化一致[8-10]。此外，本研究中病原學檢查未檢出病例較多，可能與個體免疫差異、病程、標本采集、病毒復制及排毒周期等因素相關，且單一檢測方法有一定局限性與漏檢率，通過病毒核酸和抗體同時檢測可提高早期診斷的檢出率[22]。

研究顯示，干擾素作為廣譜抗病毒藥物，可抑制病毒復制，同時增強機體T細胞活性，激活機體淋巴細胞，增強機體抗病毒能力[23]。本組59例病例使用重組人干擾素α1b抗病毒治療同時，聯合免疫治療，即MP沖擊治療或MP聯合IVIG沖擊治療。經過上述治療，59例重癥HFMD均治愈或好轉，無加重或死亡病例，抗病毒和免疫治療療效確切。對比2組患兒免疫治療的療效及住院時間差異均無統計學意義(P>0.05)，考慮與以下因素有關：(1)公眾對HFMD的重視程度提高，患兒就診早；(2)有研究顯示重癥病例多以感染EV71為主，EV71具有噬神經性，危重癥者可于短時間惡化，3 d左右死亡[24-25]，因此考慮本組兒童HFMD重癥病例中EV71感染少，其他腸道病毒所致的重癥病例可能不如EV71兇險；(3)醫療機構對HFMD的早診早治能力有所提高，尤其是對重癥病例的識別能力明顯提高，積極監護并及時給予免疫治療，已有研究顯示，免疫治療療效確切，糖皮質激素具有抗炎、抗毒、退熱作用，還可有效防治腦水腫，阻斷肺水腫、腦水腫等惡性循環，可縮短重癥HFMD療程、降低危重癥發生[26]；MP可對炎癥反應起到較好的抑制作用，有效降低微血管通透性，對細胞膜及鈉泵功能起到穩定效果，此外MP可抑制或降低自由基引起的脂質過氧化反應[7]；IVIG可提高人體循環系統中IgG水平，中和病毒，有效封閉效應細胞，阻斷及抑制大量炎性遞質釋放，并促進機體的抗病毒作用，產生免疫調節和免疫替代雙重效果。雖然2組患兒的治療療效及住院時間無差異，但考慮IVIG屬于血液制品、價格昂貴，相較于聯合用藥，MP沖擊治療不僅療效良好，可減少患者的經濟負擔，故重癥HFMD予以MP沖擊治療適合臨床推廣普及。