阿片類藥物誘發痛覺過敏與術后慢性疼痛的研究進展

夏添

（重慶市沙坪壩區陳家橋醫院麻醉科 重慶 401331）

阿片類藥物是現代麻醉不可缺少的組成部分，在急慢性疼痛治療中發揮著不可替代的作用。然而，隨著臨床應用和基礎研究的不斷深入，人們發現阿片類物質除了鎮痛作用外，還激活了促進機體損傷的機制，導致機體對有害刺激的敏感性增加，稱為阿片類藥物誘發的痛覺過敏（opioid induced hyperalgesia，OIH）[1]。臨床常用的阿片類藥物可誘發OIH，疼痛的變化與原發性疾病的進展無關，阿片類藥物劑量的增加會加重疼痛。術后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）是指由手術或外科創傷引起的慢性疼痛，需要比正常組織更長的時間才能愈合[2]，也就是說，引起刺激性損傷的損傷已經愈合，但不能用疾病或炎癥來解釋的疼痛仍然存在。CPSP 最常見于乳房切除術、截肢術、心臟手術等[4]。隨著對OIH 研究的深入，近年來OIH 與CPSP 的內在聯系引起了臨床工作者的關注。已有研究發現[5]，OIH 可能有助于CPSP 的發展，是CPSP 發展的潛在危險因素。基于此，本文結合國內外文獻，對術后OIH 的發生機制及其與CPSP 的關系作一綜述。

1.OIH 研究概況

有動物實驗和臨床研究證實了OIH 現象[3]。OIH 主要有三個臨床特征：（1）外界刺激可增加的疼痛感覺；（2）疼痛強度隨著時間的推移而增加；（3）疼痛可以擴散到其他區域，而不僅僅是最初的部位。OIH 的特征性表現為痛閾或耐痛閾的降低。OIH 可能與大劑量阿片類藥物、長期使用和濃度突然變化有關。OIH 可由臨床常用的阿片類藥物誘發。瑞芬太尼具有起效快、作用時間短的藥動學特點，與其他阿片類藥物相比，瑞芬太尼更容易被持續輸注誘導。

2.OIH 發生的機制

OIH涉及著復雜的分子生物學機制, 根據目前掌握的資料，阿片類藥物作用部位主要在髓上（延髓頭端腹內側區）、脊髓（脊髓背角）和外周（初級傳入神經元），OIH 發生發展的可能機制主要包括以下幾個方面。

2.1 下行易化系統

下行易化系統主要受延髓頭端腹內側核的調節。阿片類藥物作用于延髓頭腹內側核的異核細胞，引起細胞活性改變，通過脊髓外側束投射釋放5-羥色胺，并在脊髓背角神經末梢充當5-羥色胺3 受體，從而刺激脊髓背角神經元并導致中樞敏化[4]。

2.2 中樞谷氨酸能系統

NMDA 受體激活的中樞谷氨酸能途徑是誘導和產生OIH 的重要機制[5]，其主要通過激活谷氨酸受體通道亞型n-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受體來實現。脊髓背角谷氨酸的突觸釋放首先激活突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-不同的惡唑丙酸受體和紅藻NMDA 受體，Na+進入細胞，細胞內離子濃度變化，細胞內外均加強了去極化，阻斷位于 NMDA 受體的電壓門控性Mg2+通道，激活NMDA 受體并結合谷氨酸、Ca2+內流，導致脊髓背角神經元突觸后反應增強。劉玥等發現脊髓蛋白激酶C 通過調節含R1 亞單位的NMDA 受體磷酸化水平參與瑞芬太尼誘導的大鼠痛覺過敏過程。瑞芬太尼可直接激活NMDA 受體，通過激活δ 受體上調NMDA 受體的功能。這種增強的突觸后反應，即中樞敏化的表達，可以引起脊髓背角神經元對閾下刺激的反應，同時對閾上刺激的反應增強，產生OIH[6]。

2.3 內源性神經肽

脊髓強啡肽是一種內源性阿片肽，是一種k 受體配體，具有較強的鎮痛作用，然而，隨著其濃度增加，強啡肽可引起損傷和疼痛。連續服用β 受體激動劑可以引起體內強啡肽的濃度增加，這被認為是產生OIH 的另一個機制。強啡肽在脊髓和初級傳入神經中的濃度增加，可刺激降鈣素基因相關肽的釋放，從而增加損傷刺激引起的脊髓興奮性，引起痛覺過敏[7]。

2.4 易感基因

與疼痛相似，OIH 也存在個體差異，兒茶酚胺-O-甲基轉移酶（COMT）可調節中樞神經遞質多巴胺/去甲腎上腺素水平，影響機體的疼痛反應，Stoetzer 等研究者在健康志愿者中應用瑞芬太尼觀察其對重復疼痛刺激的反應，發現COMT 基因多態性（Val158Met）的表達存在個體差異，Met/Met 基因型志愿者更易發生OIH[8]。

3.OIH 與CPSP

CPSP 的發生發展機制十分復雜，嚴重影響患者術后的生活質量。CPSP 的確切機制尚不清楚。手術引起的神經損傷是CPSP 的基礎，外周和中樞致敏在CPSP 的發生發展中起著重要作用。CPSP 在開胸手術中的發病率較高，目前的研究認為其發病機制主要與肋間神經損傷及修復不良、炎癥反應和致敏有關。外周敏化是指損傷的感覺神經元對感覺區的正常和閾下刺激反應增強。外周敏化主要表現為原發性痛覺過敏，即損傷區刺激引起的過度疼痛反應。中樞敏化是指在脊髓及以上水平，增強中樞神經系統受損神經元對正常和閾下刺激的反應[9]。在CPSP的發生過程中，術中神經損傷、炎癥反應、外周疼痛物質激活蛋白激酶A、蛋白激酶C 和p38 絲裂原激活蛋白激酶信號通路降低了外周神經興奮閾值，導致外周敏化。外周敏化持續存在，脊髓背角神經元外周接受傷害感受器傳入信號的興奮性增強，在釋放興奮性氨基酸、神經肽和趨化因子后，激活脊髓膠質細胞介導神經元、膠質細胞和調節神經元之間的相互作用，突觸后反應逐漸增強，脊髓背角神經元對特定刺激的反應明顯增強，其特點是對閾下刺激或閾下刺激的反應增強，導致中樞敏化，從而對損傷區外刺激也能加重疼痛反應。因此，傷害性刺激作用于損傷敏感神經元引起的外周致敏和中樞致敏是慢性疼痛發生的重要病理生理機制。OIH 是外周敏化和中樞敏化的具體表現，其發生機制可能與CPSP 有一定關系。目前對OIH 及術后急性疼痛的臨床研究較多，抑制OIH 可有效緩解術后急性疼痛的發生。急性疼痛影響CPSP 的發生和發展。一些研究者認為OIH 可能是CPSP 的潛在危險因素。Perkins 等[10]人發現了OIH可能有助于CPSP 的發展,并將心理、社會、病理生理因素和急性疼痛的嚴重程度作為CPSP 發展的因素，提示周圍神經損傷持續性損傷感覺刺激可導致急性疼痛，在CPSP 的發展中起重要作用。因此，可以認為OIH 與CPSP 之間存在一定的關系，但今后仍需要更多更深入的研究來進一步闡明OIH 與CPSP 的確切關系。

綜上所述，OIH 是敏化的表現，敏化可能是CPSP 發生發展的主要機制，因此OIH 和CPSP 可能有一個共同的機制或途徑。OIH 在CPSP 發生發展中的具體作用也將是今后該領域研究的重點之一。