慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的危險因素與發(fā)病機制

張耀輝 馬紅霞（通訊作者）

（1 新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 新疆 烏魯木齊 830000）

（2 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 新疆 烏魯木齊 830000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的，可預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征，通常與暴露于有害顆粒和氣體后出現(xiàn)的氣道及肺泡的異常和慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。研究表明目前我國COPD患者人數(shù)已經(jīng)超過1億[2]。2015 年世界衛(wèi)生組織（WHO）指出肺癌為起源于呼吸道上皮細(xì)胞（支氣管，細(xì)支氣管和肺泡）的惡性腫瘤，是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤。根據(jù)國家癌癥中心最新的數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，近十幾年來我國居民惡性腫瘤的發(fā)病死亡均呈持續(xù)上升態(tài)勢,惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，肺癌為我國發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)最多的癌癥，其中新發(fā)肺癌病例約為78.7 萬例，死亡人數(shù)約為63.1 萬[3]。研究顯示COPD 與肺癌常共同發(fā)病，COPD 是肺癌發(fā)生的常見且重要的獨立危險因素[4]。

1.危險因素

吸煙被認(rèn)為（包括植物煙草，電子煙以及二手煙暴露等）是引起COPD 和肺癌的首要危險因素[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，相對于不吸煙人群，吸煙者罹患肺癌的風(fēng)險比不吸煙者高十余倍[6]。吸煙指數(shù)（包括吸煙時間、每日吸煙量等）與肺癌的發(fā)生呈近似的劑量反應(yīng)關(guān)系，即隨著人們吸煙指數(shù)的增加，人們罹患肺癌的風(fēng)險也逐漸升高[7]。研究表明COPD 合并原發(fā)性支氣管肺癌好發(fā)于男性吸煙患者,其中鱗癌為主[8]。在一項COPD 合并肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧（CS）能夠引起呼吸道上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）[9]。蛋白激酶B（Akt）通過Smad/P38 信號通路調(diào)節(jié)CS 誘導(dǎo)的EMT 相關(guān)因子發(fā)揮作用。香煙中含有焦油、尼古丁、氫氰酸及多種氧化物質(zhì)，進入呼吸道后刺激呼吸道上皮細(xì)胞，引起呼吸道炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，氣道粘液過度分泌，纖毛運動障礙等；由于氣道長期處于慢性炎癥環(huán)境，氣道柱狀上皮細(xì)胞逐漸化生為鱗狀上皮，在此過程中可能發(fā)生細(xì)胞原癌基因激活和抑癌基因突變，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。研究表明健康吸煙者的氣道上皮中CXCL14 的表達(dá)較健康人不吸煙者向上調(diào)節(jié)，在COPD 吸煙者的氣道上皮中CXCL14 的表達(dá)進一步增加，在肺癌中CXCL14 表達(dá)顯著上升[10]。GOLD（2020）新增電子煙相關(guān)的4 種肺損傷的影像類型，包括急性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎和類脂性肺炎。電子煙煙霧所導(dǎo)致肺損傷代表了一種新的臨床綜合征，病程較長，但其特征尚有待進一步探討。人們普遍認(rèn)為COPD 作為肺癌發(fā)生重要危險因素，且CODP 為肺癌發(fā)生獨立危險因素。但是也有國外研究者提出COPD 是從不吸煙的NSCLC 患者無復(fù)發(fā)生存率和癌癥特異性生存率的獨立預(yù)后因素，但在吸煙者中則不然。與沒有COPD 的吸煙者相比，有COPD的吸煙者患肺癌的風(fēng)險增加了3～10倍。研究表明，與單純肺癌患者相比，COPD 合并肺癌患者的總生存時間更短，預(yù)后更差。COPD與肺癌的高共病率可能與肺部的氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老、免疫反應(yīng)、基因易感性、腸道微生物等因素相關(guān)。

2.發(fā)病機制

2.1 氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

吸煙引起的氧化應(yīng)激是造成DNA 損傷的主要原因之一。煙霧中含有大量的活性氮氧化物（reactive nitrogen and oxygen species，RNOS），進入細(xì)胞后引起細(xì)胞的氧化應(yīng)激，從而造成細(xì)胞內(nèi)異源代謝途徑的各種DNA 的損傷。在肺癌和CODP 的免疫反應(yīng)過程中，中性粒細(xì)胞扮演著重要角色。相對于COPD 患者，肺癌患者的炎癥反應(yīng)程度和范圍更高、更大。研究顯示肺癌患者與非癌癥患者相比，8-OHdG 表達(dá)和分泌水平明顯偏高，且8-OHdG 的表達(dá)與癌癥的TNM 分期相關(guān)。在長期慢性炎癥過程中，活性免疫細(xì)胞產(chǎn)生和釋放大量RNOS，隨著細(xì)胞內(nèi)RNOS 的持續(xù)增加而導(dǎo)致DNA 損傷。長時間持續(xù)性的DNA 損傷則會造成維持細(xì)胞平衡的生理機制明顯衰退，從而誘導(dǎo)CODP 和肺癌的發(fā)生。因此COPD 和肺癌的發(fā)生與組織的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

2.2 金屬基質(zhì)蛋白酶

金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）在正常的組織重塑和修復(fù)中主要起到降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的作用，但是其在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中通過破組織學(xué)屏障而促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。金屬基質(zhì)蛋白酶活性與金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）關(guān)系失衡是肺部疾病的發(fā)生重要因素。肺細(xì)胞中過度表達(dá)的MMP-9 和MMP-12 會引起支氣管壁和肺泡壁中炎癥細(xì)胞的浸潤、炎癥介質(zhì)的釋放及上皮細(xì)胞的化生，從而引起COPD 發(fā)展為肺癌與肺癌的臨床病理分型密切相關(guān)。一項關(guān)于COPD 合并肺癌的臨床研究顯示，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞中MMP-9 基因表達(dá)人們通過研究COPD 合并肺癌患者的MMP-9 基因轉(zhuǎn)錄發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞是是合成蛋白酶的主要來源。研究表明COPD 患者TIMP-1 和MMP-9 的過度表達(dá)的程度與患者的癥狀表現(xiàn)、生活質(zhì)量評分、短期治療反應(yīng)相關(guān)。研究顯示MMP16 中的rs2664370T＞C 多態(tài)性通過與has-miR-576-5p 相互作用，從而明顯降低COPD 發(fā)生的可能，改善患者的癥狀表現(xiàn)。

2.3 基因易感性

呼吸流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在所有肺癌患者中，有吸煙史的患者約占80%，長期吸煙者約占10%～15%，從不吸煙者約占10%～15%，這說明不同的人對香煙煙霧的易感性是不同的，而COPD 和肺癌的家族聚集性發(fā)病更進一步說明了遺傳基因在肺癌發(fā)病所扮演的重要角色。國外多項基于歐美人的基因組研究表明，位于基因五個位點（TNS1、GSTCD、HTR4、AGER 和THSD4）的變異是CODP 合并肺癌基因易感點。而在國內(nèi)漢族的同類研究中并未發(fā)現(xiàn)SNP 與COPD 有明顯的聯(lián)系。一項針對中國漢族人群的肺癌基因易感性研究顯示，ST6GAL1 基因中的rs2284749 和rs2239611 位點與與中國漢族人群的肺癌發(fā)生顯著相關(guān)。全球一項全基因組關(guān)聯(lián)研究公布了多個與肺癌基因易感性相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，其中rs17160062、rs670343、rs9309336、rs9252與肺癌發(fā)生的相關(guān)性較為顯著。

2.4 腸道-肺軸

腸道-肺軸是由微生物介導(dǎo)的腸道和肺之間的雙向作用，即腸道疾病容易影響肺臟，反之亦然。研究人員發(fā)現(xiàn)COPD 患者腸道微生物群較正常人發(fā)生了明顯變化，梭菌和大腸桿菌等有害菌水平明顯升高，而正常共生細(xì)菌水平則較前下降。患者腸道微生物菌群的改變于患者的飲食結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。由于COPD 患者飲食中膳食纖維的缺乏，引起代謝產(chǎn)生的抗炎短鏈脂肪酸（SCFA）明顯減少，從而引起患者肺部炎癥的進一步發(fā)展。肺部微生物群在呼吸系統(tǒng)免疫的成熟和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。呼吸道微生物的存在促進了呼吸系統(tǒng)免疫細(xì)胞的生長和成熟。動物研究發(fā)現(xiàn)，無菌肺部肺細(xì)胞中Th2 細(xì)胞因子和IgE 的生成增多。免疫細(xì)胞通過淋巴管或血液實現(xiàn)在人體內(nèi)的不同部位間的轉(zhuǎn)移，而這被認(rèn)為是全身炎癥、組織改變及調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)的重要方式。這一過程也被認(rèn)為可能是慢性炎癥發(fā)展和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的途徑。因此，免疫系統(tǒng)和共生微生物之間相輔相成的關(guān)系也是人體生理動態(tài)平衡的不可或缺的一部分。

3.討論

吸煙作為COPD 和肺癌兩種疾病共同的危險因素，戒煙是預(yù)防或治療COPD 和肺癌的基本要求。COPD 合并肺癌患者的早期診斷、早期治療，在患者生活質(zhì)量的改善和生存率的提升中扮演著重要作用。研究表明，對CODP 患者進行肺癌篩查，可以明顯提高肺癌早期的檢出率，并降低肺癌死亡率。因此，對45 歲以上的COPD 患者，尤其是有吸煙史者進行肺癌篩查（LCS）具有重要的意義。對于肺癌早期的患者來說，外科手術(shù)治療依然是患者的最佳選擇。對于COPD 合并肺癌患者來說，手術(shù)治療主要適用于Ⅰ期和Ⅱ期的NSCLC 患者。相對于單純肺癌患者，COPD合并肺癌患者術(shù)后常發(fā)生肺部感染、呼吸衰竭、室上性心動過速等并發(fā)癥，且生存率也明顯偏低。許多研究指出對COPD 合并肺癌患者肺癌切除術(shù)之前進行肺康復(fù)訓(xùn)練可以有效的改善患者的肺功能，其中改善最明顯的當(dāng)屬中-重度COPD 患者。因此對CODP 合并肺癌患者手術(shù)前進行適當(dāng)?shù)姆慰祻?fù)訓(xùn)練，如腹式呼吸、呼吸體操、三球呼吸訓(xùn)練器等方法以加強患者呼吸肌力量，改善患者肺功能。對于肺功能過差或錯失肺癌早期手術(shù)機會的患者來說，立體定向全身放射治療（SBRT）已經(jīng)成為其標(biāo)準(zhǔn)療法。但是在SBRT 過程中，患者常常出發(fā)生放射性肺炎（RP）。研究表明低百分比LAA-860是SBRT后病灶變化的唯一顯著線管因素，也是Ⅱ級RP 的顯著預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)，在CODP 合并肺癌等多種慢性疾病過程中，患者大多出現(xiàn)營養(yǎng)不良的現(xiàn)象。我們應(yīng)針對性的調(diào)整患者的飲食結(jié)構(gòu)，為患者身體提供必要且充足的營養(yǎng)物質(zhì)，并改善患者腸道微生物群。COPD 合并肺癌患者肺部氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)明顯。研究表明膳食纖維在腸道微生物的作用下可以產(chǎn)生抗炎短鏈脂肪酸（SCFAs），而SCFAs 可以有效地緩解肺部炎癥，并降低免疫細(xì)胞的趨化性和粘附性、增加抗炎細(xì)胞因子的釋放、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。攝入營養(yǎng)均衡的食物和針對性的物質(zhì)，可以改善患者的肺功能，并降低CODP 的發(fā)生風(fēng)險。