科學家為新型抗結核藥物開發提供更精準靶點

結核分枝桿菌是如何導致結核病發生的？同濟大學醫學院、附屬上海市肺科醫院教授戈寶學團隊聯合上海科技大學教授饒子和院士團隊又有新發現。研究顯示，結核菌中有一種蛋白非?！奥斆鳌保芾萌梭w的蛋白分子攻擊自身的免疫系統，從而導致結核病發生。結核病至今仍是世界范圍內感染致死的主要原因之一。據世界衛生組織統計，2018 年全球范圍內有千萬余新病例。因抗結核菌藥物的廣泛使用，導致耐藥結核病疫情逐年加重，使得結核病治療難度不斷加大，這已成為世界性難題。目前，人類對結核菌感染發病和耐藥機制并不完全清楚，對結核病還缺乏快速準確的診斷方法，缺乏新型藥物，結核病防治仍面臨著巨大挑戰。

論文共同第一作者、同濟大學附屬上海市肺科醫院王琳博士介紹說，該團隊圍繞“結核菌與宿主的相互作用是感染性疾病發生的基礎”這一關鍵問題，研究結核菌感染與致病過程中關鍵病原和宿主分子機器的結構、功能和調控機制，并從靶向結核菌與宿主相互作用層面出發，進行新型抗結核藥物的研發。研究發現，當人體感染結核菌時，結核菌可以分泌出毒力因子Rv0222，而Rv0222 利用人體的蛋白質修飾系統，經二次加工后可以有效抵抗來自人體免疫系統的攻擊，從而導致結核菌從人體免疫系統中逃逸而致病。打個比方，該蛋白“狡猾”地利用人體自身的“矛”（蛋白分子）來攻擊人體自身的“盾”（免疫系統），從而躲過了人體免疫系統的攻擊，最終導致結核病發生。目前，一系列成果已分別在《自然》《自然—微生物學》等期刊發表。

中國科學院院士趙國屏和同濟大學附屬上海市肺科醫院結核病首席臨床顧問肖和平教授均表示，該研究完整闡述了結核菌利用人體泛素化系統抵御人體免疫攻擊的逃逸機制，拓寬了我們對蛋白質修飾系統在感染性疾病調控中作用的視野。同時，研究者通過蛋白結構分析和功能探索，精準指出Rv0222 毒力蛋白是在其76 位點的賴氨酸上發生泛素化修飾后發揮毒力，可以在后續研究中為新型抗結核藥物的開發提供更精準的靶點。

“我們希望帶領團隊，聚焦在結核病轉化醫學研究領域取得一系列原創突破，并積極推動這些基礎研究成果轉化應用到臨床診療及藥物和疫苗研發中?！备陮殞W說。