劉偉勝治療原發性肝癌用藥規律的數據挖掘分析

黃杰， 陳月， 鄧宏 （指導：劉偉勝）

（1. 廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2. 廣東省中醫院，廣東廣州 510120）

原發性肝癌（簡稱肝癌）包括肝細胞癌（HCC）和肝內膽管細胞癌。在世界范圍內，目前肝癌的致死率僅次于肺癌，排在惡性腫瘤的第2 位[1]。我國是肝癌高發國家，發病率和死亡率均高于世界平均水平，我國肝癌患者占全球半數，其中因肝細胞癌死亡的患者占全球的51%[2]。肝癌起病隱匿，臨床癥狀不明顯，發現時多為晚期，多已錯過早期手術治療機會，治療較棘手。目前治療肝癌多采用介入、靶向、免疫治療等方法，但并未能顯著改善肝癌患者的臨床預后和生存質量。中醫藥在我國已較全面地參與肝癌的治療，在預防術后復發、提高生存質量、延長患者生存期等方面療效明顯。

劉偉勝教授是國家人事部、衛生部、中醫藥管理局任命的第二、三、四批全國老中醫藥專家，廣東省名中醫，從事腫瘤治療工作50 余年，對于肝癌的中醫辨證論治療有其獨到的見解。本研究基于古今醫案云平臺（V2.1），對所收集、整理的劉偉勝教授治療肝癌的醫案進行數據挖掘，以探討劉偉勝教授治療肝癌的用藥規律，現報道如下。

1 資料與方法

1. 1病案資料來源收集并整理2015 年11 月至2019 年10 月劉偉勝教授于廣東省中醫院門診診治的肝癌患者的醫案。

1. 2病案納入與排除標準病案納入標準：①病案患者符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》[3]中原發性肝癌的診斷標準；②年齡18～80 歲；③患者能接受連續性治療，采用中醫或中西醫結合治療時間≥3 個月，診治次數＞2 次。病案排除標準：①病歷資料不完整，癥狀、處方用藥等內容有缺失者；②參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]中的療效判定標準，治療無效或加重的病例；③合并心、肺、腎等其他嚴重系統疾病或精神障礙疾病者。

1. 3數據規范化預處理提取納入處方的藥物，并根據《中華人民共和國藥典》[5]對藥名進行規范化處理，將意義相同、表述不同的藥名進行統一。如將 “杭白芍” 規范化為 “白芍”，將 “仙靈脾” 規范化為 “淫羊藿”。

1. 4建立標準化數據庫將標準化處理后的處方錄入古今醫案云平臺（V2.1），建立 “劉偉勝治療肝癌處方” 數據庫，并由雙人審核，確保數據的準確性。

1. 5數據挖掘與分析本研究基于古今醫案云平臺中的 “數據挖掘分析用藥” 模塊，采用 “中藥統計”“中藥配伍”“中藥屬性” 等模塊分析用藥頻次、使用頻率（頻次/處方數× 100%）、中藥性味歸經、中藥關聯度、組方規律等。在 “中藥配伍” 的 “關聯分析” 模塊中設置支持度≥0.92、置信度≥0.85，得到相關關聯規則結果。應用平臺中 “多維分析” 模塊中 “復雜網絡圖分析” 功能，在 “設置” 中調節 “邊權重” 為45 000，得到核心組合。

2 結果

2. 1用藥頻次分析共納入處方207 首，涉及中藥148 味，使用頻次≥58 的藥物共20 味，用藥頻次居前10 位的藥物分別為柴胡、白芍、女貞子、預知子、全蝎、茯苓、白花蛇舌草、莪術、黨參、甘草，見表1。

表1 劉偉勝治療原發性肝癌處方中用藥頻次≥58次的中藥分布Table 1 Distribution of the herbs with the medication frequency being or over 58 in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

2. 2四氣五味和歸經分析所用藥物的四氣涉及寒、大寒、微寒、熱、大熱、溫、微溫、平及涼9 個類別。分析結果提示平、寒、溫的藥性頻次最高，見圖1。所用藥物的五味涉及酸、微酸、苦、微苦、甘、微甘、辛、微辛、咸、淡及澀11 個類別，分析結果提示藥味主要為苦、甘、辛，見圖2。所用藥物歸經根據十二臟腑經絡進行分類，其中頻次最高的為肝、脾、肺、腎經，見圖3。

2. 3藥物關聯度分析

2. 3. 1 藥對分析 對207 首處方進行藥對分析，頻次居前3 位的藥對為 “柴胡-白芍”“柴胡-預知子”“ 白芍-預知子”。組合頻次居前20 位的分析結果見表2。

圖1 劉偉勝治療原發性肝癌處方藥物四氣的雷達圖Figure 1 Radar chart of the four properties of the herbs in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

圖2 劉偉勝治療原發性肝癌處方藥物五味的雷達圖Figure 2 Radar chart of the five tastes of the herbs in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

圖3 劉偉勝治療原發性肝癌處方藥物歸經的雷達圖Figure 3 Radar chart of the meridian tropism of the herbs in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

2. 3. 2 組方規律分析 設置信度≥0.92，支持度≥0.85，挖掘得到17 條中藥組合關聯規則，包括 “白芍→柴胡”“預知子→柴胡”“白芍，預知子→柴胡” 等，見表3。

2. 4復雜網絡分析對207 首處方進行 “復雜網絡分析”，設置邊權重為45 000，得到核心組合為柴胡、白芍、預知子、女貞子、黨參、茯苓、黃芪、砂仁、莪術、全蝎、蜈蚣、半枝蓮、白花蛇舌草、甘草，見圖4。

3 討論

本研究結果顯示，劉偉勝教授治療肝癌常用藥物中按功效主要分為以下7 類：（1）疏肝解郁：柴胡、白芍、預知子、郁金等；（2）攻毒散結：全蝎、蜈蚣、莪術、預知子等；（3）益氣健脾：茯苓、黨參、甘草、砂仁、黃芪、山藥、紅芪、白術、炙甘草等；（4）清熱解毒：白花蛇舌草、半枝蓮等；（5）補益肝腎：女貞子、山藥等；（6）活血止痛：莪術、郁金等；（7）利膽退黃：茵陳、郁金等。劉偉勝教授認為肝癌多因感受肝炎邪毒、七情內傷或飲食勞倦，致臟腑氣血虧虛，肝郁脾虛，氣滯、血瘀、濕熱、痰毒交織，發而為病；肝氣郁結是該病最基本的病機。肝癌初期以肝失疏泄，氣機郁結為主；中期以木郁土虛，肝脾同病為主；晚期則臟腑精氣衰敗，氣陰兩虛，肝脾腎同病[6]。以上病機特點在本研究提煉的處方高頻用藥中得到反證，上述藥物功效對應的治法正是以肝癌 “肝氣郁結、脾虛濕熱、毒瘀互結、肝腎陰虛” 的病機為靶點。

表2 劉偉勝治療原發性肝癌處方中頻次居前20位的常用藥對分布Table 2 Distribution of the commonly-used herbal pairs with the top 20 frequency in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

表3 劉偉勝治療原發性肝癌處方中藥物關聯規則分布Table 3 Distribution of herbal association rules in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

圖4 劉偉勝治療原發性肝癌處方中的藥物核心組合Figure 4 The core herbal combination in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

藥物頻次統計分析結果顯示，柴胡、白芍使用頻率超過90%；同樣，柴胡與白芍組成的藥對在常用藥對分析中獨占鰲頭。符合劉偉勝教授臨證時強調疏理肝氣、調暢情志的中心思想。肝主疏泄，喜調達而惡抑郁，為全身上下氣機之樞紐，肝疏泄功能正常是各臟腑組織器官氣機調暢、功能正常的重要保障。肝體陰而用陽，肝主疏泄即是 “用陽” 的體現，“體陰” 是指肝藏血的功能。癌毒的侵襲肆虐致使肝體受損、耗竭，肝失藏血，血不養肝，機體一方面出現血虛、血瘀，另一方面肝主疏泄功能異常而肝氣郁結。故治療肝氣郁結者還應著重顧護肝體、肝陰，本研究藥物頻次分析中位居第二、三位的白芍、女貞子即體現了以上辨治思路。在常用藥對組合分析結果中，由柴胡、白芍、女貞子、預知子相互組合或與其他藥物組成的藥對幾乎占據了所有藥對的前20 位；同時，組方規律分析結果顯示，藥物關聯規則中頻繁出現柴胡、白芍、女貞子、預知子四者的相關規則，這體現了劉偉勝教授的臨證針對肝體陰用陽的用藥特點，反證其辨治肝癌注重疏肝柔肝、養肝補血及氣血同治的思路。

《金匱要略》：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。脾胃乃后天之本，氣血生化之源。對于肝癌患者，劉偉勝教授特別注重保護患者脾胃中焦之氣，因大多數具有抗腫瘤作用的中藥及放化療藥物都具有衰敗中土的副作用，故劉偉勝教授提倡將實脾法貫穿于肝癌治療的始終[6]。本研究的藥物頻次分析結果顯示，居前20 位的高頻用藥中，益氣健脾藥有9 味，其中茯苓、砂仁用藥頻次較靠前。茯苓健脾滲濕，砂仁化濕行氣。兩藥運用較多的原因，一則因脾喜燥惡濕，濕去復其運化功能，氣機調暢助肝之疏泄；二則可配伍于健脾、補益肝腎藥物之中，使補而不滯。常用藥對分析結果顯示，“柴胡-茯苓”“茯苓-白芍”“柴胡-黨參” 等藥對使用頻次較高，體現了劉偉勝教授重視木土關系、疏肝與健脾同行、未病先防的治療理念。

《類經》 云：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏也”。藥物的氣味之偏即其治病功效的體現。本研究中，藥物的四氣五味分析結果顯示，藥物的性味以平、寒、溫性和苦、甘、辛味為主。四性中平性頻次最高，而寒溫比例相當，反映了肝癌患者外在熱毒與內在寒積、局部偏實與整體偏虛的矛盾，臨床多見寒熱錯雜證的表現，故劉偉勝教授治療時多注重寒熱平調、攻補兼施，以平補為主。五味中苦、甘、辛所占頻次遞減，甘能補、能和、能緩，苦能泄、能燥、能堅，辛則能散、能行，體現了劉偉勝教授處方用藥偏好重用益氣健脾、補益肝腎的甘味藥，善用清熱解毒抗癌、活血祛瘀散結的苦辛攻伐之品。著眼于肝癌不同階段虛實夾雜的狀況不同，攻補亦有所側重，并注重長期顧護脾胃。藥物頻次分析結果顯示，全蝎、蜈蚣、莪術等攻毒祛瘀散結之品在前20 位高頻用藥中占較高的比例。劉偉勝教授認為，癌毒邪深，非草木之品所能及，非攻不克，對于脾胃功能尚可的患者，可在莪術、川芎等活血化瘀藥物基礎上，配伍全蝎、蜈蚣等蟲類藥攻毒散結、破瘀行血、搜風拔毒[6]。

藥物的歸經分析結果顯示，劉偉勝教授治療肝癌用藥以入肝、脾、肺和腎經的中藥居多。劉偉勝教授認為肝癌病位在肝，同時與脾、腎密切相關。脾腎為先后天之本，生命活動賴以充養的源泉；肝腎乃乙癸同源，相互影響。肝癌晚期常水液代謝失常。肺為水之上源、肺主氣，肺的生理功能正常亦有助于肝的氣機調暢、水液的代謝，從五行關系角度亦可理解為佐金平木法。

根據復雜網絡分析得出的核心組合包含14 味藥，即柴胡、白芍、預知子、女貞子、黨參、茯苓、黃芪、砂仁、莪術、全蝎、蜈蚣、半枝蓮、白花蛇舌草、甘草。以上藥物均位于頻次統計的前20 位內，故可認為是劉偉勝教授治療肝癌的核心處方。該處方藥物組成合理，配伍得當，全方體現了疏肝健脾、祛瘀散結攻毒的關鍵治法，對臨床用藥頗具啟發意義。

綜上所述，本研究從藥物頻次、四氣五味歸經和關聯度等角度對劉偉勝教授治療肝癌的用藥規律進行了挖掘，相應結果充分體現了劉偉勝教授扶正與攻毒并舉，疏肝解郁與補益肝體兼施，顧護脾胃貫穿始終的用藥規律。本研究數據挖掘是基于用藥頻次的經驗分析，所得結果基本符合劉偉勝教授治療肝癌的核心思路，但對臨床辨證的個體化體現有所欠缺，即針對一些少見辨證特點的藥物分析尚有不足。比如患者合并腹水時，劉偉勝教授常采用健脾利水、溫陽利水、活血利水等方法，選用茯苓、豬苓、白術、大腹皮、熟附子、澤蘭等；如聯合靶向治療出現皮疹時，常用紫草、荊芥、防風、地膚子等清熱涼血療法。此外，數據挖掘的結果如復雜網絡分析得出的核心處方，尚有待進一步的臨床實踐驗證。