早產(chǎn)兒乳糖不耐受的篩查及獨立危險因素分析

李曉艷 張亞琴 張成云 郝瑞影 肖景霞 趙慧淼

喂養(yǎng)不耐受是早產(chǎn)兒的常見表現(xiàn)，發(fā)生率高達50.3%[1]。乳糖不耐受是引起早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的重要原因之一，由于早產(chǎn)兒胃腸消化吸收功能不成熟、乳糖酶活性不足、胃動力減弱、吸吮和吞咽能力低下[2]，常表現(xiàn)為胃潴留、胃內(nèi)容物返流、吐奶、腹脹等現(xiàn)象，嚴重影響早產(chǎn)兒的生長發(fā)育，明顯增加早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和早產(chǎn)兒死亡率[3-4]。乳糖不耐受所致的喂養(yǎng)問題越來越受到新生兒科重視，如何改善乳糖喂養(yǎng)不耐受成為臨床工作的難點。目前，國內(nèi)針對早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的研究相對豐富，但較少關(guān)注于乳糖不耐受這一重要原因，缺乏早產(chǎn)兒乳糖不耐受危險因素的流行病學研究。本研究對喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒進行尿半乳糖定性檢測，篩選出存在乳糖不耐受的早產(chǎn)兒，分析影響早產(chǎn)兒乳糖不耐受的危險因素，探討預防及治療早產(chǎn)兒乳糖不耐受的策略，為早產(chǎn)兒乳糖不耐受的防治和改善喂養(yǎng)耐受性提供參考依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2018年1月至2019年12月在鄭州市第一人民醫(yī)院新生兒科住院時發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒256例為研究對象。納入標準：①胎齡<37周，出生體質(zhì)量<2 500 g；②日齡≤28 d；③滿足喂養(yǎng)不耐受癥狀[5]，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)后出現(xiàn)頻繁嘔吐、腹脹、胃潴留(胃殘余量大于前一次喂入量的1/3)，或存在出生第2周每次喂入量<8 mL/kg、停止喂養(yǎng)>2次。排除標準：①合并消化道畸形等消化系統(tǒng)疾病；②合并新生兒先天性疾病或遺傳代謝疾病；③轉(zhuǎn)院或死亡的新生兒。其中男性140例，女性116例；胎齡28～36周，平均(32.58±1.67)周；出生體質(zhì)量1 630～2 450 g，平均(2 048.33±185.41)g；單胎244例，多胎12例；1分鐘Apgar評分4～10分，平均(8.67±0.33)分；剖宮產(chǎn)143例，自然分娩113例；純母乳喂養(yǎng)75例，混合喂養(yǎng)144例，人工喂養(yǎng)37例。

1.2 檢驗方法及分組 所有早產(chǎn)兒均進行尿半乳糖定性檢測。乳糖不耐受診斷標準：尿半乳糖<1 mmol/L即表示患兒乳糖酶缺乏，存在乳糖不耐受[6-7]。留樣方法：早產(chǎn)兒排空尿液并飲奶10 mL/kg，留取飲奶后1～2 h期間的尿液，尿液量10 mL，2 h內(nèi)送檢。尿半乳糖定性檢測根據(jù)半乳糖氧化酶法原理，試劑盒購自北京中生金域診斷技術(shù)有限公司，嚴格按照說明書操作。結(jié)果判斷：不變色為陽性，表示存在乳糖酶缺乏；紅色為陰性，表示無乳糖酶缺乏。根據(jù)尿半乳糖定性檢測結(jié)果，將256例早產(chǎn)兒分為研究組86例(存在乳糖不耐受)和對照組170例(無乳糖不耐受)。

1.3 資料收集 收集早產(chǎn)兒的臨床資料，包括：性別、胎齡、出生體質(zhì)量、是否多胎、1分鐘Apgar評分、有無胎膜早破、分娩方式、腹部X線次數(shù)、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒空腹血糖、餐后2小時血糖、空腹餐后血糖變化差值、是否使用含乳糖酶的益生菌、呼吸支持模式(有創(chuàng)機械通氣、無創(chuàng)機械通氣、氧療)、基礎疾病(有無顱內(nèi)出血、呼吸窘迫、膿毒血癥、肺炎、貧血等)、開奶時間、喂養(yǎng)方式(純母乳、混合喂養(yǎng)、人工喂養(yǎng))、母親是否患有糖尿病、父母乳糖不耐受既往史。

1.4 質(zhì)量控制 ①尿半乳糖定性檢測：科室護士負責早產(chǎn)兒的尿液取樣，取樣護士均經(jīng)規(guī)范化培訓，保證尿液取樣方法正確，并及時送檢，不會對檢驗結(jié)果造成影響。檢驗科技師負責尿半乳糖定性檢測，嚴格按照儀器和試劑盒說明書的標準操作，確保檢測數(shù)據(jù)準確無誤。②數(shù)據(jù)管理：早產(chǎn)兒一般資料信息從醫(yī)院病例庫導入數(shù)據(jù)采集表格；血糖測定、開奶時間、益生菌使用、喂養(yǎng)等護理性質(zhì)的工作由護士負責并登記在數(shù)據(jù)采集表格中；數(shù)據(jù)資料均保證可溯源性。本研究安排2名數(shù)據(jù)管理專員負責將收集的數(shù)據(jù)采集表格資料編碼，錄入Epidata軟件，檢查有無數(shù)據(jù)錄入錯誤。

2 結(jié)果

2.1 乳糖不耐受的單因素分析 在性別、是否多胎、有無胎膜早破、分娩方式、腹部X線次數(shù)、空腹血糖、餐后2小時血糖、空腹餐后血糖變化差值、呼吸支持模式、顱內(nèi)出血、呼吸窘迫、膿毒血癥、肺炎方面，研究組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在胎齡、出生體質(zhì)量、1分鐘Apgar評分、壞死性小腸結(jié)腸炎、使用含乳糖酶的益生菌、貧血、開奶時間、喂養(yǎng)方式、母親患有糖尿病、父母乳糖不耐受方面，研究組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 乳糖不耐受的單因素分析[例(%)]

續(xù)表1

2.2 乳糖不耐受的logistic回歸分析 以乳糖不耐受為因變量，以胎齡、出生體質(zhì)量、1分鐘Apgar評分、壞死性小腸結(jié)腸炎、貧血、開奶時間、喂養(yǎng)方式、母親患有糖尿病、父母乳糖不耐受為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析。為了方便統(tǒng)計分析，將胎齡31～33周與34～36周合并為31～36周，將喂養(yǎng)方式純母乳喂養(yǎng)與混合喂養(yǎng)合并為純母乳或混合喂養(yǎng)。賦值：乳糖不耐受(有=1，無=0)，胎齡(28～30周=1，31～36周=0)，1分鐘Apgar評分(4～6分=1，7～10分=0)，壞死性小腸結(jié)腸炎(有=1，無=0)，貧血(有=1，無=0)，使用含乳糖酶的益生菌(有=1，無=0)，開奶時間(0～6 h=1，7～12 h=0)，喂養(yǎng)方式(人工喂養(yǎng)=1，純母乳或混合喂養(yǎng)=0)，母親患有糖尿病(有=1，無=0)，父母乳糖不耐受(有=1，無=0)。考慮到混雜因素、各自變量間可能存在交互效應，先進行因素調(diào)整，發(fā)現(xiàn)調(diào)整前、后的回歸系數(shù)β和OR值的變化小于10%，可以認為混雜因素的作用較弱，故不用進行剔除。各自變量交互效應分析，發(fā)現(xiàn)P均>0.05，可認為各自變量間不存在交互效應。結(jié)果顯示，胎齡28～30周、1分鐘Apgar評分4～6分、壞死性小腸結(jié)腸炎、人工喂養(yǎng)、父母乳糖不耐受是早產(chǎn)兒乳糖不耐受的獨立危險因素。使用含乳糖酶的益生菌是早產(chǎn)兒乳糖不耐受的保護性因素。見表2。

表2 乳糖不耐受的logistic回歸分析

3 討論

3.1 乳糖不耐受機制分析 新生兒乳糖不耐受發(fā)生率超過20%，乳糖吸收不良高達40%，是導致喂養(yǎng)不耐受的重要原因[8]。早產(chǎn)兒相比足月兒，胃腸道發(fā)育更不成熟，小腸上皮刷狀緣細胞分泌的乳糖酶不充足，乳糖酶活性較低，對乳汁或奶制品中的乳糖分解吸收能力較弱，導致腸道乳糖不能被完全吸收蓄積，腸腔內(nèi)滲透壓升高，腸蠕動增加，腸排空加快，乳糖很快排到大腸受細菌作用發(fā)酵產(chǎn)氣，代謝為乳酸、乙酸等有機酸，進一步提高腸腔滲透壓，加重腹瀉、腸鳴、排氣等癥狀[9-10]。新生兒胎齡越小，乳糖不耐受發(fā)生率越高。乳糖不耐受影響早產(chǎn)兒喂養(yǎng)進程，不利于生長發(fā)育，也影響胃腸道黏膜屏障功能，甚至罹患壞死性小腸結(jié)腸炎、膽汁淤積癥、肝膽循環(huán)功能障礙，增加早產(chǎn)兒病死率。

3.2 乳糖不耐受危險因素分析

3.2.1 胎齡和出生體質(zhì)量 有研究[11]報道，早產(chǎn)兒普遍缺乏乳糖酶或乳糖酶活性不足，乳糖酶活性隨著胎兒的胎齡增長而活性增加，乳糖酶在孕34周才開始具有活性，在足月分娩胎兒中乳糖酶活性迅速增加3～4倍。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組胎齡28～30周的比例大于對照組，胎齡34～36周的比例小于對照組；研究組出生體質(zhì)量小于對照組。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，≤1 000 g的超低出生體質(zhì)量兒的乳糖不耐受率為70%，而1 500～2 000 g的早產(chǎn)兒的乳糖不耐受率為22%。這說明，隨著胎齡和出生體質(zhì)量的增長，胎兒小腸黏膜發(fā)育逐漸成熟，上皮細胞分泌乳糖酶的活性提高，乳糖不耐受明顯改善。

3.2.2 基礎疾病 本研究發(fā)現(xiàn)，在顱內(nèi)出血、呼吸窘迫、膿毒血癥、肺炎方面，研究組與對照組比較無顯著差異；在1分鐘Apgar評分、壞死性小腸結(jié)腸炎、貧血方面，研究組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。研究組1分鐘Apgar評分4～6分、壞死性小腸結(jié)腸炎、貧血的比例大于對照組。logistic回歸分析也顯示，1分鐘Apgar評分4～6分、壞死性小腸結(jié)腸炎是早產(chǎn)兒乳糖不耐受的獨立危險因素。這說明出生時窒息、合并壞死性小腸結(jié)腸炎、貧血與早產(chǎn)兒乳糖不耐受有關(guān)。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，乳糖吸收不良可能會導致壞死性小腸結(jié)腸炎，影響疾病進展，乳糖代謝物中的丁酸引起患兒血便和腹脹，造成持續(xù)的腸缺血損害和細菌感染定植，導致腸道發(fā)生缺氧缺血，從而發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎。兒童乳糖不耐受與缺鐵性貧血有一定關(guān)聯(lián)，奶制品鐵吸收障礙也會導致乳糖吸收不良[14]。此外，出生時窒息的早產(chǎn)兒，在應激狀態(tài)下腸系膜血流分布改變，胃腸激素異常分泌，影響胃腸黏膜的發(fā)育，可能導致乳糖酶活性下降，增加乳糖不耐受的發(fā)生[15]。相關(guān)疾病的作用機制尚不明確，仍有待進一步研究。

3.2.3 開奶時間和喂養(yǎng)方式 本研究發(fā)現(xiàn)，研究組開奶時間7～12 h的比例大于對照組，研究組純母乳喂養(yǎng)的比例小于對照組，人工喂養(yǎng)的比例大于對照組。有研究[16]報道，低出生體質(zhì)量兒開奶時間每延遲1 h，喂養(yǎng)不耐受的風險增加1倍。早期開奶對胃腸道發(fā)育成熟有益，促進胃腸消化酶分泌、激發(fā)乳糖酶活性，同時也能促進吮吸反射，通過迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)胃腸激素分泌，促進胃腸黏膜成熟。WHO指南推薦早產(chǎn)兒出生后應盡早開奶，增加早產(chǎn)兒對母乳的耐受性[17-18]。多項研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，相比人工喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)更加有益，母乳中的初乳含有豐富的免疫活性物質(zhì)，如免疫球蛋白、多種抗體等，不僅可以參與消化系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)，增強早產(chǎn)兒的免疫功能，還能促進胃腸道上皮細胞增殖、提高乳糖酶活性、增加腸道生物菌群多樣性。

3.2.4 遺傳因素 本研究發(fā)現(xiàn)，研究組母親患有糖尿病、父母乳糖不耐受的比例大于對照組，且父母乳糖不耐受是早產(chǎn)兒乳糖不耐受的獨立危險因素。有研究[21]報道，乳糖不耐受與遺傳具有一定關(guān)聯(lián)，不同種族人群的乳糖不耐受存在很大差異。原發(fā)性乳糖酶缺乏屬于常染色體隱性遺傳，存在多個乳糖耐受相關(guān)基因突變[22]，但其參與乳糖酶活性的調(diào)節(jié)機制尚不明確，仍有待深入、全面的基因型-表型相關(guān)分析研究。

綜上所述，早產(chǎn)兒乳糖不耐受與多種因素相關(guān)，發(fā)病機制復雜，早產(chǎn)兒胎齡越小、出生窒息、合并壞死性小腸結(jié)腸炎、人工喂養(yǎng)、父母乳糖不耐受時，發(fā)生乳糖不耐受風險較高。對于此類早產(chǎn)兒應盡早防治，如采取早期微量喂養(yǎng)、逐漸過渡，或使用無乳糖配方奶、添加乳糖酶的早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)，或合理使用含乳糖酶的益生菌，盡量減少喂養(yǎng)不良反應，以期改善喂養(yǎng)耐受性，保證早產(chǎn)兒早期發(fā)育所需營養(yǎng)。