PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射重組人尿激酶原對(duì)STEMI患者高血栓負(fù)荷的影響

趙廣文 張 燕 錢(qián)福東

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)大多是由冠狀動(dòng)脈中不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂、急性血栓形成所致冠狀動(dòng)脈阻塞，導(dǎo)致相應(yīng)心肌缺血、缺氧而壞死[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是目前治療AMI的首選有效方法，可以盡快開(kāi)通梗死血管，緩解癥狀，挽救患者生命。當(dāng)急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarct related artery,IRA)血栓負(fù)荷過(guò)重時(shí)，直接PCI并不能有效解決問(wèn)題[2]，且高血栓負(fù)荷又是導(dǎo)致STEMI患者發(fā)生無(wú)復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AMI行直接PCI后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率可高達(dá)30%[3]。對(duì)于術(shù)中冠狀動(dòng)脈造影所示高血栓負(fù)荷，除血管舒張藥物、血栓抽吸及Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，如替羅非班等方法外，近年來(lái)臨床嘗試冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射重組人尿激酶(recombinant human pro-urokinase,rh-pro UK)原來(lái)改善PCI患者心肌組織再灌注。本研究通過(guò)比較冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班聯(lián)合rh-pro UK與單用替羅非班的臨床療效，探討rh-pro UK對(duì)STEMI高血栓負(fù)荷患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月至2020年1月在六安市人民醫(yī)院因STEMI行急診PCI且冠狀動(dòng)脈造影提示高血栓負(fù)荷的88例患者作為研究對(duì)象，回顧性分析患者的臨床資料。IRA高血栓負(fù)荷的診斷主要依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影，符合以下一項(xiàng)或者一項(xiàng)以上條件者即確定為高血栓負(fù)荷[4]：①血栓長(zhǎng)度超過(guò)參照血管內(nèi)徑3倍以上；②閉塞端有>5.0 mm長(zhǎng)的血栓；③閉塞段附近有漂浮血栓，并伴有病變遠(yuǎn)端造影劑長(zhǎng)時(shí)間滯留；④IRA管腔內(nèi)徑>4.0 mm；⑤冠狀動(dòng)脈閉塞段呈截?cái)酄睢８鶕?jù)患者PCI術(shù)中冠脈內(nèi)用藥的不同，將冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班的43例患者作為對(duì)照組，冠狀動(dòng)脈內(nèi)聯(lián)合注射替羅非班和rh-pro UK的45例患者作為觀察組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]者；②從發(fā)病至醫(yī)院急診胸痛中心時(shí)間<12 h者；③急診冠狀動(dòng)脈造影顯示梗死相關(guān)部位血栓負(fù)荷重者；④患者及家屬同意行PCI及使用相關(guān)藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已接受院前溶栓者；②近半年內(nèi)有發(fā)生過(guò)缺血性腦卒中者；③不能控制的高血壓(>180/110 mmHg，1 mmHg≈0.133 kPa)者；④近期有過(guò)外科大手術(shù)、腦出血病史者；⑤有凝血功能、肝腎功能?chē)?yán)重?fù)p害等相關(guān)疾病病史者；⑥其他溶栓禁忌情況者。

1.3 方法 術(shù)前，兩組患者均予口服負(fù)荷量的阿司匹林300 mg(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20160684)和氯吡格雷300 mg(賽諾菲制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：J20130083)或替格瑞洛180 mg(阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào):J20171077)。術(shù)中，所有患者均予靜脈注射肝素100 U/Kg維持，在BMW或Runthrough導(dǎo)絲順利通過(guò)IRA后，循導(dǎo)絲送抽吸導(dǎo)管至相關(guān)血管處抽吸血栓，復(fù)查造影血栓未見(jiàn)消失或減少，前向血流改善不顯著，停止抽吸，生理鹽水沖洗抽吸導(dǎo)管后，再次循導(dǎo)絲送至IRA。對(duì)照組通過(guò)導(dǎo)管以0.25 mL/kg緩慢推注替羅非班(魯南貝特制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20090328，規(guī)格：50 mL/mg)和3 μg/kg硝酸甘油后行常規(guī)PCI；觀察組在此基礎(chǔ)上通過(guò)導(dǎo)管向IRA病變遠(yuǎn)端緩慢推注10～20 mg rh-pro UK(天士力生物醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：S20110003，規(guī)格：每支5 mg)后再行常規(guī)PCI術(shù)。兩組患者術(shù)后予以抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊及抑制心肌重構(gòu)等標(biāo)準(zhǔn)化方案進(jìn)行冠心病的二級(jí)預(yù)防治療[2]。

1.4 觀察評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察兩組患者PCI術(shù)后心肌組織灌注水平，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括TIMI血流分級(jí)、TIMI心肌灌注分級(jí)(TIMI myocardial perfusion grades,TMPG)、術(shù)后心電圖ST段回落率(ST segment resolution，STR)、術(shù)后左心室功能指標(biāo)[左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)]、住院期間出血及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)。TIMI血流分級(jí)[4]：0級(jí)表示造影劑不能通過(guò)閉塞血管，血管遠(yuǎn)端不顯影，1級(jí)表示雖然能通過(guò)病變處，但病變處無(wú)組織灌注，2級(jí)表示病變血管閉塞部位雖然充盈，但較之相鄰無(wú)病變血管組織灌注差，3級(jí)表示病變血管閉塞部位與相鄰非閉塞處相比，充盈、灌注及排空無(wú)明顯差別。TMPG[5]：0級(jí)表示IRA供血區(qū)心肌無(wú)造影劑染色，1級(jí)表示有淡染色，但不能排空，2級(jí)表示造影劑能排空，但延遲，3級(jí)表示迅速出現(xiàn)造影劑，且可以迅速排空。STR：STR>70%表示完全回落，30%～70%為部分回落，<30%為未回落，其中，STR為術(shù)前與術(shù)后患者心電圖所有ST段抬高的導(dǎo)聯(lián)振幅總和的差值除以術(shù)前所有抬高的導(dǎo)聯(lián)ST段振幅的總和。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒、罪犯血管及累及血管數(shù)量等一般資料進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者PCI術(shù)后心肌組織灌注水平比較 觀察組患者支架植入后，慢血流/無(wú)復(fù)流(TIMI血流分級(jí)0～2級(jí))的發(fā)生比例低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者達(dá)到TMPG 3級(jí)的比例和STR>70%的比例優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者PCI術(shù)后心肌灌注水平比較[例(%)]

2.3 兩組患者術(shù)后左心室功能指標(biāo)水平比較 兩組患者術(shù)后1周LVEDD、LVEF水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者術(shù)后1個(gè)月的LVEDD、LVEF水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者術(shù)后1周與術(shù)后1個(gè)月的LVEDD、LVEF水平的差值進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者術(shù)后左心功能指標(biāo)水平比較

2.4 兩組患者住院期間出血及MACE事件發(fā)生情況比較 觀察組患者心絞痛、心力衰竭、低血壓、再發(fā)心肌梗死、死亡及出血發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者住院期間出血及MACE事件發(fā)生情況比較 [ 例(%)]

3 討論

在IRA存在高血栓負(fù)荷的情況下，行急診PCI操作會(huì)增加血栓破裂及脫落風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致遠(yuǎn)端或微循環(huán)血栓栓塞、心肌組織水平灌注不佳，甚至慢血流或無(wú)復(fù)流的發(fā)生[6]。為減少慢血流或無(wú)復(fù)流的發(fā)生，針對(duì)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中所示高血栓負(fù)荷，臨床上常用的治療策略是血栓抽吸。近年來(lái)，研究[7-8]表明，與單獨(dú)PCI相比，PCI術(shù)前給予常規(guī)血栓抽吸并未減少STEMI患者30 d病死率，受訪患者1年后支架內(nèi)血栓、再發(fā)心肌梗死和死亡等MACE事件發(fā)生率未見(jiàn)降低。國(guó)內(nèi)外有學(xué)者不斷嘗試于冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用如替羅非班和rh-pro UK等藥物改善PCI術(shù)后的冠狀動(dòng)脈血流。Lee[9]報(bào)道了1例右冠狀動(dòng)脈因血栓完全閉塞的患者，行血栓抽吸數(shù)次仍不能達(dá)到滿意的再通效果，經(jīng)導(dǎo)管引導(dǎo)下冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療后，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，表明冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥是相對(duì)安全可行的。趙輝等[10]研究發(fā)現(xiàn)，老年STEMI患者PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓可改善患者預(yù)后，同時(shí)不增加出血的發(fā)生率。

rh-pro UK作為新一代特異性纖溶酶原激活劑，進(jìn)入血液后能夠優(yōu)先激活血栓纖維蛋白表面的纖溶酶原，使得血栓纖維蛋白部分溶解，進(jìn)而暴露E-片段，該片段可促使rh-pro UK發(fā)生級(jí)聯(lián)放大作用，產(chǎn)生強(qiáng)大的溶栓作用[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者慢血流或無(wú)復(fù)流發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與劉志遠(yuǎn)等[12]研究結(jié)果有差別，兩組患者術(shù)中均冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班，因其是Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用可拮抗IRA血小板聚集，一定程度的減少血栓生成。觀察組患者達(dá)到TMPG 3級(jí)、STR>70%的比例及術(shù)后1個(gè)月左心室功能均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，分析原因可能是rh-pro UK通過(guò)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射使得IRA局部藥物濃度升高，進(jìn)一步加強(qiáng)其溶栓作用，有效改善IRA心肌血流灌注，避免梗死心肌因低灌注難以逆轉(zhuǎn)，一定程度上抑制心肌重構(gòu)，改善心功能[13]。兩組患者術(shù)后1周左心室功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與羅江賓等[14]研究結(jié)果相似，分析其原因可能是血栓負(fù)荷過(guò)重的患者短期心功能改善不顯著。本研究中，兩組患者住院期間發(fā)生出血及MACE事件的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明與對(duì)照組相比，觀察組相對(duì)較安全，這與rh-pro UK高度選擇性的作用特點(diǎn)有關(guān)。另外，因其抑制凝血因子Ⅲ、Ⅶ的時(shí)間短，故對(duì)纖溶功能影響較小，由此導(dǎo)致的出血等不良反應(yīng)也較少發(fā)生[15]。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用rh-pro UK較替羅非班能夠更好地減輕IRA血栓負(fù)荷，減少慢血流或無(wú)復(fù)流的發(fā)生，同時(shí)不增加出血及住院期間MACE事件發(fā)生率，是高血栓負(fù)荷行導(dǎo)管抽吸無(wú)效時(shí)患者的另一種有效且安全的選擇。