低分子肝素治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效及對肝膽指標、母嬰結局的影響

馬艷輝 邵久玲 王雙梅

（鞏義市人民醫院產科，河南鞏義451200）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是女性妊娠中、晚期易發生的一類并發癥，臨床主要特征為皮膚瘙癢及膽汁酸高，患者不僅會因為該病的瘙癢難耐，影響其正常生活與情緒，嚴重者還會造成胎兒死亡[1]。現臨床治療方法以藥物治療為主，其目的在于抗膽汁淤積，傳統藥物單獨使用，效果不夠理想，停藥后易復發，而近年來，肝素于我國產科運用廣泛，研究表明，低分子肝素具有較好的抗凝作用及免疫調節作用，且發揮作用的同時還可降低其出血性不良反應，安全性高[2]。因此，本研究旨在探究低分子肝素治療ICP的療效及對肝膽指標、母嬰結局的影響，并取得一定成果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象：選取2016年1月至2019年1月于我院接受治療的60例ICP患者為受試對象，隨機數字表法分為觀察組與對照組各30例。兩組患者年齡、孕周、瘙癢評分、孕次、產次及發病時間等一般臨床資料比較均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 納入標準：①符合ICP診斷標準[3]者；②伴有一定程度的瘙癢癥狀者；③患者自愿簽署知情同意書者；④入院治療期間未接受其他治療者。

1.1.3 排除標準：①孕前或早期即存在肝功能異常者；②伴有心、肺、腎等重要器官病變者；③合并其他原因引起的皮膚瘙癢者；④對研究內藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組給予常規治療：肌肉或靜脈注射丁二磺酸腺苷蛋氨酸500～1000mg/d，治療兩周，后口服丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片治療，1000～2000mg/d，治療1周；觀察組在對照組基礎上予以低分子肝素鈣注射液（皮下注射5000IU，qd，共治療 21d）。

1.2.2 檢測方法：于治療前及治療21d后，抽取患者清晨空腹的靜脈血5mL，以3000r/min離心血樣10min，提取血清并于-70℃條件下保存待測，通過邁瑞Mindray全自動生化分析儀BS-220測定兩組患者的肝膽指標[丙氨酸轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）]。

1.3 評估標準：瘙癢評分參考Ribalta評分標準[4]進行治療前后評估，輕度瘙癢無需抓撓記1分；中度瘙癢，抓撓后減輕記2分；重度瘙癢，需持續抓撓記3分；持續抓撓仍無法緩解記4分。

1.4 觀察指標：比較兩組患者治療前及治療21d后的肝膽指標（ALT、AST、TBA、TBIL、DBIL）及瘙癢評分（Ribalta評分）變化情況，并記錄其母嬰結局（剖宮產率、早產兒率、低體重兒率、新生兒1minApgar評分[5]）。

1.5 統計學方法：采用SPSS18.0統計學軟件分析數據，計數資料用百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝膽指標比較：治療21d后，兩組患者ALT、AST、TBA、TBIL、DBIL 水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），且觀察組明顯低于同期對照組（P＜0.05），詳見表1。

表 1 治療前后兩組患者 ALT、AST、TBA、TBIL、DBIL 水平比較 （）

表 1 治療前后兩組患者 ALT、AST、TBA、TBIL、DBIL 水平比較 （）

組別 時間 ALT（UL） AST（UL） TBA（μmol/L） TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L）觀察組 治療前 207.25±22.84 184.75±21.24 58.16±6.35 28.13±4.24 10.26±2.16治療 21d 后 76.26±6.58 51.12±10.96 12.14±3.28 17.04±2.09 3.51±0.34 t值 48.737 45.461 52.349 19.192 29.577 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000對照組 治療前 206.28±24.12 184.79±21.28 58.34±7.16 28.12±4.34 10.31±2.31治療 21d 后 141.15±6.56 72.10±10.98 33.25±4.51 22.25±2.16 4.25±0.27 t值 23.259 38.266 23.552 9.893 25.730 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t組間值 38.252 7.407 20.734 9.494 9.335 P組間值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 瘙癢評分比較：治療21d后，兩組患者瘙癢評分較治療前均有顯著下降（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），詳見表 2。

表2 治療前后兩組患者瘙癢評分比較（）

表2 治療前后兩組患者瘙癢評分比較（）

組別 時間 瘙癢評分觀察組 治療前 2.62±0.53治療 21d后 0.67±0.35 t值 24.274 P值 0.000對照組 治療前 2.59±0.61治療 21d后 1.25±0.54 t值 12.764 P值 0.000 t組間值 4.937 P組間值 0.000

2.3 母嬰結局比較 治療21d后，觀察組早產兒率為10.0%，顯著低于對照組的23.3%（P＜0.05），且觀察組新生兒1min Apgar評分明顯高于對照組（P＜0.05）；而兩組患者剖宮產率及低體重兒率比較無統計學意義（P＞0.05），詳見表 3。

3 討論

目前，臨床有關ICP的病因機制尚無明確解釋，相關學者指出可能與血清性激素水平、家族遺傳及外界環境有關，早期患者表現為無損傷性的皮膚瘙癢，若不及時治療，隨著瘙癢程度的加重，可能導致失眠、惡心、嘔吐等不良情況出現，嚴重影響患者正常生活[6]。

表3 治療后兩組患者母嬰結局比較 [n（%）]

研究表明，ICP患者血漿肝素水平較正常孕婦低，且血液呈現高凝狀態，體內由于膽汁酸過度淤積，進而造成其肝功能損傷，也使得體內TBA水平顯著上升，而過度淤積的膽汁酸不僅對母體有一定程度的傷害，還會經過胎盤進入胎兒體內，造成早產、低體重兒等情況出現，于胎兒生長發育不利；近年研究顯示，ICP的發生還與母體內免疫功能有密切關系，胎盤內細胞免疫及體液免疫失衡，以致母嬰出現免疫耐受，進而引發不良結局。因此，現臨床治療ICP的主要目的不僅在于改善患者瘙癢癥狀，修復其肝功能，還應對其免疫功能進行有效調節[7]。

傳統藥物注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸是治療ICP的首選藥，其腺苷蛋氨酸可通過參與人體生化反應，如轉硫基反應，從而促進硫化產物的形成，達到解毒效果，該物質于人體組織內生物活性較強，可達到較好的抑制膽汁淤積效果，但現臨床治療發現，單純用藥效果尚不如聯合用藥，后者更有利于快速改善ICP患者瘙癢情況，因此，本研究在傳統藥物的基礎上使用低分子肝素治療，發現其效果更佳；低分子肝素是由普通肝素解聚后形成的低分子量肝素，可通過作用于抗凝血活性因子Xa（FXa）達到快速抗凝的效果，且對抗凝血酶作用弱，不會引發出血性不良反應；再者該藥物對患者體內激素水平及細胞平衡的調節也尤為顯著，可降低其對肝細胞的損害，對肝細胞修復有積極意義[8]。

本研究結果顯示，兩組患者治療后的肝膽指標及瘙癢評分均較治療前顯著改善，且觀察組改善效果更明顯，提示傳統治療藥物可有效改善患者臨床癥狀，但治療效果不如聯合用藥，聯合低分子肝素治療后，降膽酸效果更佳，更有助于改善肝功能。另外，觀察組治療后剖宮產率及低體重兒率比較無統計學意義，而觀察組的早產兒率及新生兒1min Apgar評分更佳，從總體來看，觀察組的母嬰結局更好，其結果有待加強樣本量后深度探究。