新生兒Zellweger綜合征1例的臨床及基因診斷

馮雪 李基 伍麗

（深圳市兒童醫院新生兒科，廣東深圳518038）

Zellweger綜合征（Zellweger syndrome，ZWS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，屬于過氧化物酶體疾病。該病是一組過氧化物酶體功能受損的異質性遺傳性代謝病，在大多數情況下，會導致不同程度的神經功能障礙[1]。過氧化物酶體疾病分為兩個主要的類別[2]：過氧化物酶體生物發生異常及單一過氧化物酶體酶缺乏。ZWS屬于前者，是嬰兒早期最常見、最嚴重的過氧化物酶體疾病。發病率約為1/50，000[3]。新生兒主要表現為神經系統異常：肌張力低下、喂養困難、新生兒驚厥，頭面部畸形如大囟門、前額突出、眼距過寬，肝臟異常如肝大、黃疸、膽汁淤積及腎囊腫等。ZWS臨床表現復雜，缺乏特異性。本研究回顧性分析我院收治的1例ZWS新生兒臨床資料并結合全外顯子基因檢測結果及相關文獻進行復習，以探討其臨床及基因診斷、鑒別診斷，加深臨床醫生對本病的認識。

1 病例資料

1.1 入院情況：患兒女，因“肌張力低下19天”入院。系G2P2，胎齡37+5周，順產娩出，出生體重2350g，Apgar評分1分鐘8分，5分鐘8分，10分鐘9分。父母非近親結婚。1兄體健。入院查體：體重2.25kg，反應可，哭聲低。前囟4cm×5cm，張力正常。左側眼裂較右側小，口周無發紺，高腭弓，心肺查體無特殊。腹飽滿，肝脾無腫大。雙手垂腕，雙足內翻，雙下肢無浮腫，四肢肌力2～3級，肌張力減低。原始反射存在。

1.2 輔助檢查：血、尿、便常規、心肌酶、腎功、電解質、凝血四項、TORCH、血、尿CMV-DNA、性激素五項、腎上腺皮質激素六項未見異常。肝功能：GGT 280IU/L、AST 532 IU/L、ALT 354 IU/L 7d 復查：總膽汁酸測定 111.0μmol/L、GTT 341IU/L、AST 178IU/L、ALT 147IU/L。胸片：雙肺紋理增多。超聲檢查：心臟房水平左向右分流（2mm），左室整體舒張及收縮指標正常。消化道：考慮先天性膽管擴張癥。盆腔：雙側卵巢未顯示。泌尿系：考慮雙腎多囊性病變。肌電圖：各神經起初潛伏期延長，波幅降低、速度減慢。雙側正中、右側尺神經波幅降低、速度減輕減慢或大致正常。選擇性查雙側脛前肌EMG：未見異常。眼底檢查未見異常。血、遺傳代謝病篩查無明顯異常。顱腦MR：雙側大腦半球可疑神經元移行障礙。吸吮吞咽評估功能不良。

圖1 患兒及其父母基因測序圖（箭頭所示為突變位點）

1.3 診治經過：患兒生后即出現肌張力低下，吞咽及吸吮障礙，出生16d出現谷丙轉氨酶升高。入院后予保暖、箱內吸氧、靜脈營養、深度水解配方奶管飼，熊去氧膽酸利膽、吸吮吞咽康復訓練等治療，患兒仍肌張力低下、喂養困難，入院19d家長考慮預后不佳自動出院。隨訪至2月齡，嬰兒出現口角抽動、眨眼及肢體抖動，家長未予治療。

2 基因檢測分析

PEX1基因（染色體位置 chr7：92147046，參考基因組hg19）第5個外顯子發生純合變異：（NM_000466.3）：c.782-783delAA。該變異為移碼突變，對應編碼蛋白質自第261氨基酸Gln開始發生移碼，并使得蛋白質翻譯提前終止。預測可能導致所編碼的蛋白質發生截短從而喪失其正常功能。家系驗證患兒父母均為雜合攜帶，詳見圖1。該變異在參考人群數據庫中頻率極低，其中在ExAC外顯子數據庫中頻率為0.00004175（其中東亞人群的頻率為0.0000648），在gnomAD外顯子數據庫中頻率為0.0000361（其中東亞人群的頻率為0.0001089）。dbSNP154數據庫有收錄（rs749067142）。依據ACMG變異分類指南，這個變異為“2類-可能致病”。

3 討論

過氧化物酶體病屬遺傳性極長鏈脂肪酸代謝病。過氧化物酶體可將極長鏈脂肪酸（Very long chain fatty acid，VLCFA）的 β-氧化，以及催化過氧化氫分解[4]。過氧化物酶體是VLCFA被氧化的唯一部位。過氧化物酶體疾病的主要神經病理學特征為神經元遷移和分化缺陷[5]。本例顱腦MR提示雙側大腦半球可疑神經元移行障礙，符合該病神經病理學特征。

過氧化物酶體疾病的臨床表現隨年齡而變化[6]：新生兒期特征性的表現為肌張力過低、癲癇發作、顱面畸形和骨骼異常。文獻復習結果顯示[7]，新生兒驚厥發生率明顯低于肌張力低下，肌張力低下可能是新生兒ZWS典型表現。本例患兒住院期間亦無明顯驚厥。因此ZWS新生兒應與缺氧缺血性脊髓病、先天性感染、脊髓性肌萎縮（SMA）等肌張力低下的疾病鑒別。另外血漿VLCFA檢測對于ZWS的診斷具有重要意義。

PEXl基因變異是ZWS起病的最主要原因。本例PEX1基因（染色體位置chr7：92147046，參考基因組hg19）第5個外顯子發生純合變異：（NM_000466.3）：c.782-783delAA。該變異為移碼突變，對應編碼蛋白質自第261氨基酸Gln開始發生移碼，并使得蛋白質翻譯提前終止。文獻復習結果顯示新生兒期起病的ZSD患兒攜帶的變異類型大多為移碼變異，該類變異對于蛋白功能影響較大，與ZSD的嚴重表型及不良預后密切相關。因此，遺傳學檢測及基因型表型分析對于ZSD的診斷以及預后判斷具有重要意義[9]。

目前，Zellweger綜合征暫無特效治療方法。PEX基因檢測是早期診斷、早期治療以及產前咨詢、產前診斷的關鍵，胃造瘺，提供熱量，補充維生素，膽酸及應用抗癲癇藥物，監測肝功能，凝血功能可延長ZWS患兒生存期。