三七化瘀口服液用于非小細胞肺癌患者靜脈血栓預防的效果觀察

朱志霞 陳學彰 王斌 楊耀林 田華琴（通訊作者）

（佛山市中醫院 廣東 佛山 528000）

靜脈血栓在惡性腫瘤患者中的發生率遠高于普通人群，目前已經成為腫瘤患者死亡的第2 位原因[1]，據報道每7 名在醫院內死亡的癌癥患者中，就有1 名死于肺栓塞[2]。肺癌已經成為我國城市人口中發生率和死亡率最高的惡性腫瘤，同時肺癌也是最容易繼發靜脈血栓的幾種惡性腫瘤之一[3]。靜脈血栓可以給惡性腫瘤患者造成極大的心理負擔，除了靜脈血栓本身的危害之外，也會在很大程度上干擾惡性腫瘤的正規治療，增加患者死亡率。靜脈血栓的發生還會大幅度增加惡性腫瘤患者的治療費用，給患者家庭及全社會造成沉重的經濟負擔[4]。由于多數惡性腫瘤患者發生靜脈血栓時沒有明顯癥狀，往往很難引起醫生及患者本人的重視，而一旦引起肺栓塞，則會造成嚴重后果。因此，目前國內外醫療界針對靜脈血栓都是采取預防為主的策略。

由于惡性腫瘤組織本身血流豐富，腫瘤組織還會侵襲臨近正常血管，再加上腫瘤治療過程中對血管及凝血機制的干擾，在整個治療過程中腫瘤患者往往呈現靜脈血栓與出血風險交替出現甚至同時并存的特點。在現有抗凝藥的使用過程中，腫瘤科醫生往往面臨一個既要預防血栓又要預防出血的矛盾局面。

三七是我國特有的名貴中藥材，《本草綱目》中有“三七止血、散血、定痛”之功效的記載，《玉揪藥解》稱：“三七和營止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”，《本草綱目拾遺》中有“三七補血第一”之說。現代研究證實三七既具有預防血栓的功效[5]，又可通過觸發具有止血作用的活性物質，發揮促進止血的作用，實現了抗凝與止血這對矛盾的統一[6]。同時三七還可以通過增強造血因子活性，發揮促進造血的功能[7]。

三七化瘀口服液為我院院內制劑，長期用于骨傷科患者活血化瘀治療，研究表明該藥具有預防骨折患者靜脈血栓的功效[8]。本研究將三七化瘀口服液應用于晚期非小細胞肺癌患者的靜脈血栓預防，通過對其安全性及有效性的評估，以期探索出具有中醫特色的惡性腫瘤患者抗凝策略。

1.資料與方法

1.1 一般資料

將2017 年9 月—2019 年12 月期間在我院腫瘤中心接受治療的139例中晚期非小細胞肺癌患者納入本研究，其中腺癌73例，鱗癌60 例，混合型（腺鱗癌）6 例；臨床分期：Ⅲ期65 例，Ⅳ期74 例，所有隨機分為試驗組69 例，對照組70 例。兩組患者的年齡、性別、腫瘤病理類型、臨床分期等一般資料無顯著差異，具有可比性（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標準

病例納入標準：①非小細胞肺癌診斷明確；②靜脈血栓風險Caprini 評分＞3 分；③預計生存期＞6 個月；④簽署知情同意書并經醫院倫理委員會批準；⑤能夠定期回院接受治療與復診，臨床數據完整。

1.3 排除標準

①同時合并多種癌癥；②已經發生靜脈血栓或肺栓塞；③對本研究所用抗凝藥物過敏；④合并嚴重腎功能障礙（肌酐清除率＜30mL/min）；⑤患者合并嚴重精神或心理異常無法配合治療與評估；⑥具有2015 版CSCO 抗凝指南所列出的抗凝禁忌癥。

1.4 治療方法

對照組患者從納入本研究起3 個月內每次住院化療期間采用常規劑量低分子肝素抗凝，每日1 次皮下注射0.3mL（2850IU），試驗組患者每次住院化療期間予以低劑量低分子肝素鈣注射液抗凝，每日1 次皮下注射0.15mL（1425IU）抗凝，另外再加服三七化瘀口服液，20mL 每支，每次口服1 支，每天3 次。

1.5 觀察指標

（1）凝血功能狀態的對比

分別比較兩組患者治療前和治療后血小板水平（PLT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D－二聚體水平（D-Dimer）。

（2）靜脈血栓發生率的對比

兩組患者住院期間均接受血管彩超檢查以確定是否存在靜脈血栓發生。

（3）出血風險的對比

準確記錄患者治療期間有無出現事件的發生（如口腔出血，鼻腔出血，尿道出血，胃腸道出血，眼底出血等）。

1.6 統計學處理

應用SPSS22.0 軟件進行統計學分析。計量數據以均數±標準差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗，計數資料的比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 凝血指標的對比

治療前兩組APTT、PT、FIB、D-Dimer、PLT 水平無顯著差異（P＞0.05），治療3 個月后兩組患者FIB 及D－二聚體較治療前均顯著下降（P＜0.05），PT、APTT、PLT 水平差別無顯著意義（P＞0.05）；治療后，試驗組患者血小板計數明顯高于對照組患者治療后（P＜0.05），見表2。

表2 試驗組與對照組患者治療前后凝血功能指標對比（±s）

表2 試驗組與對照組患者治療前后凝血功能指標對比（±s）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。

指標 試驗組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后APTT（s） 25.15±6.22 28.29±5.59 24.90±6.93 28.03±4.89 PT（s） 10.04±1.59 12.12±1.78 9.93±5.04 12.64±4.93 FIB（g/L） 4.93±1.51 3.90±1.03* 5.08±1.67 3.85±1.61*D-Dimer（mg/L） 1.69±0.83 0.81±0.94* 1.61±1.79 0.79±0.75*PLT（109/L） 340.5±64.67 321.74±81.96# 338.6±60.09 282.14±56.28

2.2 靜脈血栓及出血事件發生率的比較

試驗組患者共與5 例患者發生靜脈血栓，對照組患者共有3 例患者發生靜脈血栓，兩組對比無統計學意義（P＞0.05）。試驗組患者共有3 例患者發生出血事件（其中鼻腔出血2 例，胃腸道出血1 例），對照組患者共有9 例患者發生出血事件（其中鼻腔出血5 例，胃腸道出血3 例，尿道出血1 例）。試驗組患者出血事件要少于對照組，不過兩組差別未達到統計學意義水平（P=0.074），見表3。

表3 兩組患者靜脈血栓發生率與出血事件發生率的對比

3.討論

多年來惡性腫瘤的臨床及基礎研究都在重點關注腫瘤的殺滅和治愈，對于惡性腫瘤患者靜脈血栓預防及治療一直重視不足，直到近年來惡性腫瘤患者靜脈血栓的高發生率，高致死率以及高致殘率逐漸引起腫瘤科醫生的廣泛重視，逐步提出了有關惡性腫瘤患者靜脈血栓預防的一系列指南，然而臨床調查數據顯示抗凝指南在臨床實際工作中并未得到充分的實施，國內一項調查研究顯示只有7%的住院腫瘤患者進行了預防性抗凝治療[9]。臨床醫生之所以在腫瘤患者抗凝方面積極性不高，主要是因為擔心因抗凝而增加患者的出血風險。

目前惡性腫瘤患者靜脈血栓預防的藥物主要包括，低分子肝素、華法林、阿司匹林、Xa 因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班等）。低分子肝素是目前腫瘤患者抗凝的標準用藥[10]，具有誘發血小板減少可能。對于腎功能不全患者，低分子肝素還有累積效應，進一步增加出血的風險。華法林是經典的預防血栓藥物，但是在華法林的使用過程中，需要嚴格抽血監測國際標準化比值（International normalized ratio，INR），適時調整用藥劑量，否則出血風險極高，所以目前無論是腫瘤科醫生還是骨外科醫生都很少使用華法林預防血栓。盡管Xa 因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班等）已經開始用于惡性腫瘤患者抗凝，由于循證數據不充分，目前還沒有指南推薦該類藥物用于惡性腫瘤患者，其有效性和安全性仍有待進一步評估。另外，利伐沙班、阿哌沙班目前仍是進口藥物，尚未實現國產化，價格昂貴，長期使用也會進一步增加患者的經濟負擔。

靜脈血栓屬于中醫學“血瘀、脈痹、股腫”之范疇，腫瘤患者在接受手術，放療及化療的過程中極易損傷氣血，“氣為血帥”，氣虛則血行不暢，以致瘀血阻于絡道，故治療本病宜行氣活血，化瘀消腫。三七作為傳統名貴藥材，無論是歷代中藥典籍還是現代醫學均證實三七同時具有活血，止血以及促進造血的功效。三七化瘀口服液是佛山市中醫院院內制劑，長期應用于骨傷科患者，具有良好的活血化瘀，預防靜脈血栓的功效[8]。本研究首次將三七化瘀口服液應用于晚期非小細胞肺癌患者，結果發現三七化瘀口服液聯合低劑量低分子肝素，可以取得類似與常規劑量低分子肝素的靜脈血栓預防效果，同時減少低分子肝素對血小板計數的影響并降低出血事件的發生風險。在下一步研究中，我們將探索三七化瘀口服液單獨應用于肺癌患者抗凝的劑量及用藥頻率，并對其有效性及安全性做進一步評估。