重復人工流產生育風險研究現狀：基于流行病學視角的文獻分析

李嘉南，涂鵬程，裴開顏*

(1.國家衛生健康委科學技術研究所社會醫學研究中心，北京 100081；2.北京協和醫學院研究生院，北京 100730)

我國每年約有900萬人次人工流產手術，其中重復流產者所占比重較大[1]。人工流產對女性的生殖健康會造成一定影響，而目前國內外有關重復流產對人工流產并發癥的發生和不良妊娠結局影響的研究卻尚未有一致結論。本研究基于流行病學視角對國內外重復人工流產所致生育風險的研究進行分析，旨在了解目前相關研究現狀，為今后進一步研究的開展提供依據。

資料和方法

一、文獻檢索策略

1.數據庫及關鍵詞：本研究選用中國知網、萬方數字化期刊全文數據庫、維普中文期刊服務平臺及PubMed數據庫，檢索時間自建庫至2020年1月。中文檢索詞包括流產、輸卵管梗阻、宮腔粘連、繼發不孕、盆腔炎、早產、前置胎盤、胎盤粘連、產后出血、低出生體重、圍產兒死亡率、出生缺陷率等，英文檢索詞包括：oviduct obstruction、intrauterine adhesion、secondary infertility、pelvic inflammation、preterm birth、placenta previa、placental adherence、postpartum hemorrhage、low birth weight、perinatal mortality、birth defect等。

2.納入和排除標準：納入標準：(1)研究內容為重復人工流產所致生育風險；(2)主要研究結局為人工流產并發癥及不良妊娠結局；(3)研究對象為除研究結局外無其他并發癥者。排除標準：(1)重要數據資料不全；(2)文獻數據與結果存在矛盾、存在統計學錯誤、未進行統計分析；(3)重復發表文獻；(4)綜述、會議報告、指南類文獻。

二、研究方法

1.文獻篩選和資料提取：文獻篩選是根據納入排除標準首先閱讀文獻題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步獲取全文以確定是否納入。資料提取內容包括第一作者、發表年份、地區、研究內容及類型、研究對象來源、樣本量、統計分析方法。

2.評價指標：納入研究文獻的發表年份、發表地區、研究對象來源、研究內容及類型、樣本量和統計分析方法等。

3.納入研究的方法學質量評價：采用文獻質量評價量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)和The Joanna Briggs institute(JBI)質量評價工具對納入文獻的研究方法學質量進行評價。NOS質量評價表針對病例對照研究和隊列研究的偏倚風險評價，包括研究對象的選擇、組間的可比性及結果的測量評估方法三個方面[2]。JBI質量評價工具針對現況研究(描述性研究)的質量評價，包括研究對象、疾病、影響因素和混雜因素的測量及資料分析等8個條目[3]。病例系列分析的質量評價包括病例的選擇、疾病或健康問題的測評及病例資料的呈現等10個條目[4]。

三、統計學分析

利用SPSS Statistics 23.0軟件對納入分析的文獻進行數據統計和分析。

結 果

一、文獻檢索結果

通過對4個中英文數據庫的檢索，共檢索出文獻10 199篇(中文文獻9 452篇，英文文獻747篇)，經NoteExpress軟件剔除重復文獻3 416篇，根據文獻題目和摘要初篩，排除非重復人工流產所致生育風險研究、綜述、會議報告、指南，獲得文獻1 240篇，獲取全文后，排除不符合納入標準的文獻，最終納入195篇文獻(中文文獻170篇，英文文獻25篇)。文獻檢索流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

二、納入研究的文獻基本特征

本文共納入195篇文獻，其中170篇為中文，25篇為英文文獻。

1.發表年份：分析1976年至2019年間研究重復流產所致生育風險的文獻發表數量發現，相關研究熱度自1976年起整體呈上升趨勢，2013年達到峰值，近幾年研究熱度略有下降(圖2)。

2.研究地區：分析國內外相關研究發表地區及國家分布發現，國內研究主要集中在社會及經濟發展水平較高的省市(圖3)，而國外研究則多在發達國家展開(圖4)；此外，國內一篇文獻的研究地區涉及中國華北、華南等地區共計14個城市[5]，國外一篇文獻的研究包含了歐洲一項病例對照研究中共計10個國家的數據資料[6]。

3.研究內容及類型：分析所有納入文獻的研究內容及研究類型發現，研究內容頻次較高的多為重復流產與不良妊娠結局的關系，此外還有部分針對重復流產所致遠期并發癥的研究；研究類型以隊列研究和病例對照研究為主，另有部分采用現況研究及病例系列分析(表1)。

圖2 1976年至2019年研究重復流產所致生育風險文獻數量的變化情況

圖3 國內研究重復流產所致生育風險的地區分布情況

圖4 國外研究重復流產所致生育風險的國家分布情況

表1 重復流產所致生育風險的研究內容及設計類型(n)

4.研究對象來源：分析所有納入文獻的研究對象來源發現，國內除1篇研究對象來源于數據庫的文獻及4篇多中心研究外，其余文獻的研究對象均來自于研究者所在醫院或機構[5，8-11]；而國外的研究對象多來源于國家相關醫療資源數據庫或基于其他大型流行病學研究(表2)。

5.樣本量：分析所有納入文獻的樣本量發現，樣本量(例)<500的文獻數量占47.7%，總體上文獻的樣本量較少(表3)。

表2 重復流產所致生育風險的研究對象來源(n，%)

表3 重復流產所致生育風險的研究樣本量(n，%)

6.統計分析方法：納入分析文獻所采用的統計分析方法包括χ2檢驗、t檢驗及Logistic回歸。有13篇采用t檢驗，171篇采用χ2檢驗，46篇采用Logistic回歸分析。在采用Logistic回歸分析文獻中，有35篇同時結合了χ2檢驗或t檢驗，占比76.1%(35/46)；有16篇先對欲研究的因素進行了單因素分析，之后再對有意義的因素又進行了多因素分析，占比34.8%(16/46)。

三、納入研究文獻的方法學質量評價

1.病例對照研究及隊列研究評價：采用NOS質量評價表對納入分析的58篇病例對照研究及110篇隊列研究的偏倚風險進行評價，分析評價結果發現納入分析文獻的整體質量較低，8分及以上的高質量文獻數量僅有20篇，多數文獻的偏倚風險較大(圖5)。

2.描述性研究：采用JBI質量評價工具對納入分析的8篇現況研究及19篇病例系列分析的方法學質量進行評價，分析評價結果發現納入分析的現況研究整體文獻質量較好(表4)，而病例系列分析對于病例的納入排除標準以及病例資料信息的收集多存在不明確、不全面的缺點，整體文獻質量較低(表5)。

圖5 納入分析的病例對照研究及隊列研究的方法學質量評價

表4 納入分析的現況研究方法學質量評價結果

表5 納入分析的病例系列分析方法學質量評價結果

(續表)

討 論

在檢索篩選相關文獻的過程中，發現目前國內部分文獻存在較大問題。其中常見的問題包括：(1)將資料中的構成比錯誤地替代為率進行統計分析，這類研究將患者不同暴露情況的比例錯誤地當作發病率進行分析顯然無法得出正確的結論。(2)僅僅根據所選擇的研究對象之間存在差異與否即得出結論而未進行統計學分析，結論不具有說服力。在本研究篩選文獻時，對存在以上兩種問題的文獻進行了剔除。(3)采用logistic回歸分析的46篇文獻中有16篇先對欲研究的因素進行單因素分析，之后再對有意義的因素進行多因素分析。由于單變量分析時并不能反映研究對象的整體情況，得出有意義的因素并不一定可靠，若就此僅將單因素分析有意義的因素進行多因素分析，往往會忽視掉變量之間的相互作用和內在聯系，因此對納入變量的選擇應該同時結合多因素分析結果以及臨床實際意義。

對比分析國內外研究發現，國內大部分研究的研究對象來源均為研究者所處的醫院，而國外的研究則更多采用多中心研究或利用較大流行病學研究所收集到的數據資料，因此可以提供足夠的樣本量，保證了樣本的代表性，使研究結論更能反映研究總體的情況。此外，國外的研究對人工流產方式的選擇以及妊娠結局的定義考慮更為全面，所收集的信息較為細致，有利于進行亞組分析，從而得出更加具有針對性且可靠的研究結論。Ancel等[6]基于歐洲一項包含17個國家數據的病例對照研究探究流產所致的生育風險，納入的數據資料均是基于同一項流行病學研究，因此其研究的實施標準規范是統一的，在保障研究數據質量和樣本量的同時，也使研究的結果更具代表性。Moreau等[37]利用法國一項包含了9個地區新生兒出生資料的流行病學研究數據，通過比較孕周≤32周、33～34周以及39～40周孕產婦的既往流產情況，探究了流產與極度早產的關系，這項研究與以往研究不同在于，其研究內容專門針對極度早產，因此其結果相較于一般的研究更能說明問題。因為若是僅針對早產進行分析，可能因其中極度早產兒的比例較低，而因此掩蓋或低估了重復流產對早產的影響，這也提示我們的研究設計在保證樣本量的同時，對于妊娠結局指標的定義應盡量明確，對研究設計更為全面的考慮有助于我們更好地解釋問題。

國內方面針對早產發生的研究結果除一項病例對照研究和一項前瞻性隊列研究外均提示重復流產會增加早產的發生率[38-39]。針對重復人工流產并發癥，包括宮腔粘連、輸卵管梗阻及繼發不孕的研究，大多提示與重復流產相關；而針對胎盤粘連、前置胎盤、產后出血及輸卵管梗阻的研究，研究結論則存在明顯的分歧。進一步比較發現結論提示重復流產與相應妊娠結局無關的研究多為前瞻性隊列研究。此外，關于低出生體重、圍產兒死亡率及出生缺陷率的幾項研究均提示其各自發生率與重復流產相關[9-10，40]，但由于上述研究數量較少，結論尚有待證實。在國外有關重復流產與相應妊娠結局關聯的研究中，除有關前置胎盤的三項研究外，其它有關早產、低出生體重、繼發不孕的研究結論均存在一定分歧[41-43]。對于不同研究結果出現分歧的原因，一方面可能是由于選擇偏倚的存在，如Daling等[44]曾在其一項研究討論中提到由于在美國對于不孕癥的檢查治療費用較高且很少包含于醫療保險，因此對于一些不孕女性可能并不會尋求醫療服務，而這些人群往往可能具有更高頻次的流產史，因此研究會存在較大的入院率偏倚。另一方面由于研究的因素為重復流產，需要收集研究對象既往流產史的信息，研究對象可能出于一定原因而有意隱瞞或謊報自己的既往流產次數，導致報告偏倚的產生，從而掩蓋了流產次數與妊娠結局的關系。同時，由于與重復流產有關影響因素的存在，若在研究設計階段未對納入研究對象進行合理匹配，研究結果會受到混雜偏倚的影響[45-46]。此外，通過比較國內外的研究可以發現，相較于發達國家，中國以及其他發展中國家的研究更易提示重復流產與妊娠結局存在關聯。造成這一現象的原因可能在于不同國家和地區的醫療水平及術后護理情況存在差距以及臨床首選的流產方式不同所致[47]。因此在研究的設計實施沒有問題的前提下，雖然不同國家的研究結果存在分歧，但研究的結果對于所研究地區本身來說還是有實際意義及參考價值的，更重要的一點在于能否合理解釋存在差異這一現象，以期能為后續相關研究提供一些新的思路和視野。

由于不同地區和醫院進行人工流產手術的水平和層次不同，可能會存在較大的偏倚，因此應盡可能開展多中心研究，從而在有效地保證樣本量需要的同時也可以減少選擇偏倚的發生，使研究結論更能反映總體情況。為了達到檢驗假設的目的，應結合實際研究內容盡量選擇病例對照研究或隊列研究，同時在研究設計過程中應注意對偏倚的控制。此外，在對研究對象流產史的信息以及欲研究妊娠結局收集時應盡量做到系統全面，以便有助于在后續分析階段進行一些亞組分析，從而對研究發現的一些問題和現象提供更合理的解釋，也可以在比較不同研究者的研究時提供更多的信息，而這也提示我們今后應盡量完善醫院信息網絡系統，使患者的診療信息能在不同醫院間共享，以便于更好地開展臨床相關研究。