細胞色素P450氧化還原酶缺陷癥IVF-ET助孕成功一例

李曉芳，王婷，師娟子，田莉

(西北婦女兒童醫院生殖中心，西安 710003)

一、病例資料

患者，女，36歲。以“婚后7年未避孕未孕”來我院就診。12歲月經初潮，曾出現閉經4～5年，當地間斷給予人工周期治療。近年月經周期24～35 d，經期3～5 d，經量少，無痛經。2012年結婚，婚后夫妻同居，性生活正常。2017年于外院監測排卵1周期，發現卵泡可自然發育成熟且多卵泡發育，但未排卵均形成黃素囊腫。2018年因排卵障礙來我院生殖中心要求行IVF助孕。查體：身高163 cm，體重52 kg，智力發育正常，全身查體以及婦科檢查未見異常，無痤瘡、多毛以及骨骼畸形等，否認闌尾炎、盆腔炎、結核病史，否認其他手術史等。我院陰道B超提示雙側卵巢基礎竇卵泡數共4個，且雙側卵巢可見多發黃素囊腫。月經第2天性激素結果：FSH 9.15 U/L，LH 10.26 U/L，E2230.11 pmol/L，P 131.49 nmol/L，T 0.66 nmol/L，PRL 278.57 nmol/L。因孕酮高，于?？漆t院內分泌科就診，檢查結果見表1?；驒z測結果顯示：細胞色素P450氧化還原酶(POR)基因發現復合雜合突變：p.Y607C/p.R223X。最終診斷為細胞色素P450氧化還原酶缺陷癥(Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency，PORD)[1]。給予地塞米松口服1/3片，每日1次，1月后復查基礎孕酮值正常。

表1 內分泌科檢查結果

2018年7月開始接受常規IVF-ET助孕治療。第1周期拮抗劑方案促排，獲卵4枚，配成2枚可移植卵裂期胚胎(3/7，3/7)，冷凍保存。2018年9月第2周期，拮抗劑方案促排，獲卵7枚，正常受精7枚，培養成囊胚6枚(4 BB，4 BB，4 BC，4 BC，4 BC，3 CC)，再次冷凍保存。2018年12月行人工周期準備內膜，凍融周期移植1枚囊胚(4 BB)后妊娠，治療期間地塞米松一直服用。孕3月后復查激素提示：P 90.50 nmol/L，睪酮<0.35 nmol/L，血清皮質醇 12.14 nmol/L，24 h尿游離皮質醇 14.25 nmol/24 h，促腎上腺皮質激素0.39 pmol/L。遂停用地塞米松。于2019年9月足月順產1女嬰，體重2 660 g，Apgar評分9-9-10。目前隨訪新生兒體檢未發現異常。

二、討論

細胞色素P450氧化還原酶缺陷癥(PORD)為常染色體隱性遺傳病，是先天性腎上腺皮質增生癥(Congenital adrenocortical hyperplasia，CAH)的一種罕見類型，目前共有130余名病例被報道。本病例患者突變位點R223X和Y607C，由孫首悅團隊首次報道[1]。

POR為P450酶的唯一電子供體，同時為某些蛋白質和小分子提供電子，這些蛋白質和小分子參與生物合成、膽固醇代謝、性激素代謝、藥物和毒素代謝等多種生物活動[2]。2004年首次發現POR基因突變會導致P450酶(21-羥化酶、17α羥化酶及17，20裂解酶等)的活性降低，從而引起CAH，目前報道的約110余種POR基因突變中75種以上為致病性突變，不同的突變類型會引起不同程度的POR酶損失[3-4]。因此，PORD臨床表現形式多樣，從無明顯臨床表現或僅月經紊亂到嚴重的兩性畸形和骨骼畸形，甚至危及胎兒生命。由于PORD的表型異質性與基因突變類型沒有直接相關性，臨床上容易出現漏診或者延遲診斷等情況[5]。本例患者查體未見特殊，但曾間斷出現閉經，且近年來月經不規律，B超提示雙側卵巢囊腫，抽血化驗主要提示高孕酮，低雄激素。既往文獻提示當卵泡期17羥孕酮大于6.04 nmol/L則患者可能患有非典型腎上腺皮質增生[6]，本例患者17羥孕酮為8.88 nmol/L，腎上腺CT則提示左側腎上腺內肢稍增粗，但并未確診CAH。

PORD患者皮質醇生成減少以及雄激素減低可能是導致患者雙側卵巢多發囊腫的原因[7]。雖然本例患者皮質醇節律正常，但仍有卵巢反復的囊腫形成。內分泌科給予口服地塞米松，增加對下丘腦及垂體的負反饋，減輕對促腎上腺皮質激素釋放激素及促腎上腺皮質激素的刺激，從而降低孕酮的累積[8]。另外，此疾病為常染色體隱性遺傳病，需要夫妻雙方同時檢測，同時行遺傳咨詢，來判斷子代患病機率。但考慮本病例患者突變位點R223X和Y607C為國內首次報道[1]，發病率極低，患者夫婦反復了解常染色體隱性遺傳病遺傳特點，男方拒絕做進一步的基因檢測，要求直接IVF助孕，與患者夫妻充分溝通后行常規IVF助孕。第1周期促排前給予HCG促排卵，但由于該周期當日有卵巢囊腫，最終結果不佳。第2周期給予黃體酮人工周期1周期預處理后，月經第2天，陰道B超未見卵巢囊腫，遂開始拮抗劑方案促排卵，獲卵數較前次增多，胚胎也增多，最終選擇高質量囊胚移植后成功妊娠并活產。既往也有輕度PORD患者接受IVF助孕活產的報道，該報道中患者基礎孕酮值正常，在超促排過程中發生孕酮值升高的情況，最后通過人工周期準備內膜后成功妊娠[9]。本文患者基礎孕酮升高，且雙側卵巢反復出現黃素囊腫，口服地塞米松降低孕激素水平，促排卵前給予恰當預處理改善囊腫情況，成為成功妊娠的關鍵因素。

綜上所述，本例PORD患者助孕過程提示我們，高孕酮可能影響卵母細胞的發育以及排卵過程，導致雙側卵巢囊腫形成，但并不影響卵母細胞的質量。因此給予地塞米松糾正孕酮后，通過IVF助孕可以獲得活產。對于該類患者，在臨床遺傳咨詢過程中，應提醒或建議患者妊娠中期及時行產前診斷。