輔助生殖技術助孕后早產的高危因素研究

陳秋梅，李雪梅，汪皓

(南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院生殖醫學中心，深圳 518028)

近年來，隨著輔助生殖技術(ART)臨床與實驗室技術的不斷提高，越來越多的不孕夫婦得以獲得健康的子代。中華醫學會生殖醫學分會(CSRM)發布的2017年ART數據分析顯示[1]，IVF/ICSI臨床妊娠率、活產率分別為53.45%/50.21%、43.55%/41.51%。但ART較高的妊娠丟失率、早產率及子代的遠期影響也給臨床工作者帶來了挑戰。本研究通過回顧性分析我生殖中心ART 助孕后早產的影響因素，期望盡早預測早產，降低新生兒遠期影響。

資料和方法

一、研究對象

選取2012年1月至2019年12月在深圳市婦幼保健院生殖醫學中心行ART 助孕后單胎妊娠/雙胎妊娠的患者。

排除標準：(1)胚胎植入前遺傳學篩查(PGT)周期；(2)前次晚期流產或早產史；(3)妊娠合并子宮體、宮頸異常，如子宮肌瘤、子宮腺肌癥、宮頸機能不全等；(4)孕前合并內科疾病；(5)孕周及隨訪數據不全。

剔除數據不全123例，共3 957個病例納入研究。其中，鮮胚移植周期1 697例，凍融胚胎移植(FET)周期2 260例。根據分娩結局分為早產分娩組(早產組，1 243例)及足月分娩組(足月產組，2 714例)。早產定義為妊娠滿28周但未達到37周者[2]；足月指妊娠時間達到37周者。

二、研究方法

1.資料收集：根據本中心電子病歷系統收集數據，采用EpiData3.10建立數據庫，對數據進行歸類匯總。

2.分析指標：患者一般資料，包括男/女年齡、男/女體重指數(BMI)、不孕類型(原發性不孕/繼發性不孕)、不孕年限；受精資料，包括受精方式(IVF/ICSI)、取精方式(射出精液/TESA)；移植周期情況，包括移植周期類型(FET周期/鮮胚移植周期)、移植胚胎類型(卵裂期胚胎/囊胚期胚胎)、妊娠胎數(單胎妊娠/雙胎妊娠)；減胎情況：選擇性減胎術、雙胎自然減胎；妊娠合并癥(包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破、產后出血、甲狀腺功能異常、羊水量異常、前置胎盤)；新生兒性別(男/女)等。

其中BMI分類為[3]：BMI<18.5 kg/m2(消瘦)、18.5～23.9 kg/m2(正常)、24～27.9 kg/m2(超重)、BMI≥28 kg/m2(肥胖)。

本研究中的自然減胎組只包括雙胎妊娠自發性減胎為單胎分娩的病例；減胎手術組也只包括雙胎妊娠實施選擇性減胎術后單胎分娩的病例。

三、統計方法

數據采用SPSS 26.0軟件分析。定量數據單因素分析采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用卡方檢驗。以早產為因變量，將單因素分析中篩選出來的變量(P<0.10)納入分析，采用Forward wald法，進行二分類Logistic回歸分析早產的獨立影響因素，P<0.05為差異有統計學意義。為評價獨立影響因素對早產的預測價值，繪制ROC曲線計算其曲線下面積。

結 果

一、兩組患者基本情況比較

共納入3 957例病例。女方平均年齡31.54歲，早產發生率為31.41%，分娩的男性新生兒與女性比例為1.11∶1。

早產組與足月產組女方年齡、男方年齡、女方BMI的差異有統計學意義(P<0.05)。兩組間男方BMI、原發性不孕發生率、不孕年限比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者助孕周期特征比較

兩組患者間雙胎妊娠、選擇性減胎術、雙胎自然減胎、男性新生兒的差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組間受精方式(IVF)、取精方式(射精)、鮮胚移植周期、卵裂期胚胎比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

三、兩組患者妊娠并發癥情況比較

早產組患者妊娠期高血壓、胎膜早破發生率顯著高于足月產組患者(P<0.05)；兩組間妊娠期糖尿病、產后出血、甲狀腺功能異常、羊水量異常、前置胎盤發生率差異無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表1 患者基本情況[(-±s)，n(%)]

表2 患者助孕周期特征[n(%)]

表3 患者的妊娠并發癥情況[n(%)]

四、早產相關多因素Logistic回歸分析結果

將單因素分析中有統計學意義的變量(男/女年齡、女方BMI、雙胎妊娠、選擇性減胎術、雙胎自然減胎、妊娠期高血壓、胎膜早破、男性新生兒)納入多因素分析；為減少偏倚，并將P<0.10的兩個變量(受精方式、羊水量異常)亦進行分析。其中女方BMI做為多分類變量予賦值。結果提示，女方超重和肥胖、雙胎自然減胎、男性新生兒、雙胎妊娠、妊娠期高血壓、胎膜早破為早產的獨立影響因素(P<0.05)；而男/女年齡、選擇性減胎術、羊水量異常、受精方式等的影響均無統計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 早產相關多因素Logistic回歸分析

五、ROC曲線分析

各獨立影響因素預測概率的ROC曲線下面積(AUC)均>0.5(P<0.05)，對早產預測具有一定的診斷價值；多因素聯合的AUC為0.810[95%CI(0.796，0.824)，P=0.007]，明顯優于單一影響因素的預測價值(表5)。

表5 ROC曲線分析

討 論

ART對母親及新生兒是否具有潛在的健康風險一直備受關注。Hwang等[4]研究顯示，ART助孕者早產的風險為自然妊娠者的1.72倍[OR=1.72，95%CI(1.60，1.85)]。2014年美國ART助孕單胎妊娠的早產率為9.7%～13.2%，雙胎妊娠早產率為56.6%～62.2%[5]。而目前早產發生機制尚未完全闡明，這也是制約ART發展的一個重要因素。既往研究發現，ART相關的早產為多種因素所導致，包括既往不良孕產史、遺傳因素、慢性疾病、夫婦年齡、體重指數、經濟條件、心理因素及ART操作等[6]。Goisis等[7]研究發現，將ART助孕的新生兒與自然受孕的同胞兄弟姐妹進行配對分析，ART早產的風險與女性異常升高的BMI、妊娠并發癥密切相關。

既往研究由于納入的研究對象及BMI分類標準等不一致，BMI與ART相關的早產影響也有所爭議。Carnero等[8]研究顯示，ART助孕的超重或肥胖女性早產率并未明顯升高。該研究BMI的分類按照歐洲標準，與我國的標準有所差異。Timmermans等[9]關于ART結局的Meta分析發現，與BMI正常女性比較，消瘦的女性發生早產的風險升高，超重、肥胖者早產的風險分別是正常者的1.77倍[OR=1.77，95%CI(1.53，2.04)]、2.21倍[OR=2.21，95%(CI1.53，3.19)]；糖脂代謝異常可能導致黃體功能不足或子宮內膜容受性下降，對早產存在負面影響。此項研究的BMI分類標準與本研究標準較一致。我們的研究結果顯示，早產組平均BMI為(21.78±3.03)kg/m2，足月產組平均BMI為(21.31±2.83)kg/m2；BMI 24～27.9 kg/m2和BMI≥28 kg/m2女性發生早產的風險分別為BMI正常(18.5～23.9 kg/m2)女性的1.397倍、1.75倍，而BMI<18.5 kg/m2組與BMI正常組比較，早產風險無顯著性差異。可能本研究納入的消瘦病例相對較少，且BMI對累積妊娠率可能也有一定的影響，因此仍需進一步分層研究。建議對所有BMI類別的女性進行體重管理，早期干預可降低ART相關早產的發生。

目前我國IVF/ICSI鮮胚移植、FET周期多胎妊娠率分別為32.63%/29.89%、28.48%，相應的流產率也隨著升高，分別為14.30%/14.04%、16.73%[1]，多胎妊娠的風險不容忽視。Scott等[10]研究發現，雙胎妊娠、多胎妊娠的女性發生早產的風險較單胎妊娠者分別增加4.5倍和7倍，雙胎妊娠、多胎妊娠的低出生體重兒發生率及新生兒死亡率也明顯升高[6，10]。本研究顯示，雙胎妊娠發生早產的風險是單胎妊娠的13.152倍。ART助孕雙胎妊娠率仍居高不下，2018年中國專家共識建議條件較好的患者行單胚胎移植[11]，但各個生殖中心的實驗室培養水平存在差異[5，7]，為保證成功率而多選擇移植雙胚胎；不育夫婦對多胎妊娠的風險性認知甚少[12]。為預防多胎妊娠帶來的早產風險，我中心逐步推行單胚胎移植策略，并采取多種形式對患者進行宣教，引導預后良好的患者接受單胚胎移植。

本研究中雙胎妊娠實施選擇性減胎術后為單胎分娩的患者共119例，其早產率為4.2%，經多因素分析排除了混雜因素，發現實施選擇性減胎術并不增加早產的風險。有研究顯示，選擇性減胎術后單胎分娩的早產率顯著低于雙胎妊娠未減胎組[13]，可減少ART多胎妊娠導致的早產率、低體重兒出生率[14-15]；而雙胎自然減胎的患者單胎分娩發生早產的風險則有所升高。馬淳等[16]報道，ART雙胎自然減胎為單胎分娩者早產率為11.25%，同期單胎妊娠早產率為6.34%，但兩組間并無統計學差異[16]。Kamath等[17]研究顯示，雙胎自然減胎為單胎分娩的患者發生早產的風險為單胎妊娠者的7.8倍，FET周期雙胎自然減胎率(2.4%)較鮮胚移植周期(3.5%)更低。本研究中雙胎自然減胎為單胎分娩175例，發生早產的風險升高，為未自然減胎者的2.033倍；FET周期雙胎自然減胎率(4.25%)較鮮胚移植周期(3.06%)稍高，但差異無統計學意義。自然減胎現象可能為胚胎進行自我選擇的結局，胚胎的丟失是否對幸存胚胎的發育存在不利影響，目前尚未闡明。但在后續隨訪中，要高度重視自然減胎患者可能存在早產風險。

我們亦發現妊娠高血壓、胎膜早破也是ART相關早產的獨立影響因素。回顧性隊列研究發現ART分娩發生妊娠期高血壓、胎膜早破的風險是自然妊娠的1.48倍[OR=1.48，95%CI(1.32，1.62)]、1.49倍[OR=1.49，95%CI(1.30，1.70)][18]，可能與ART的操作有一定的相關性[19]。促排卵治療可能出現體內激素急劇升高，導致血管內皮功能障礙相關的妊娠高血壓、胎膜早破發病率增加[20]；男胎妊娠的胎盤滋養層細胞也容易形成促炎環境，妊娠高血壓、早產的風險也明顯升高[21-22]，性別差異與早產、ART有一定的相關性，但目前仍沒有很好的學說解釋這些現象。

本研究回顧性分析了我生殖醫學中心的橫斷面數據，可能存在選擇性偏倚等局限性。ART助孕后早產的影響因素較多，我們的研究發現女性超重和肥胖、雙胎自然減胎、男性新生兒、雙胎妊娠、妊娠期高血壓、胎膜早破等因素對早產具有一定的預測價值，多因素聯合預測早產的價值則優于獨立影響因素，值得我們密切關注。