球囊子宮支架預防宮腔粘連術后再粘連有效性和安全性的Meta分析

劉 瑜 白 華

廣西壯族自治區婦幼保健院婦科，廣西南寧 530000

宮腔粘連（intrauterine Adhesions，IUA）是指由手術創傷、感染等各種因素引發的子宮內膜損傷性疾病，臨床變現為周期性下腹痛、經量減少、閉經、不孕、復發性流產等，已嚴重影響女性的生殖與心理健康[1]。近年來，隨著宮腔鏡技術的發展與創新，宮腔粘連分離術（transcervical resection of adhesion，TCRA）已廣泛應用于臨床治療，并取得一定的成效，但中重度IUA患者術后再粘連發生率較高，使TCRA術后預防再粘連成為新的難題[2-3]。臨床常用的術后輔助綜合治療方法多樣，如應用激素類藥物、防粘連制劑、物理支撐、干細胞修復內膜等，但重度IUA患者術后復發率仍高達60%，術后妊娠率也僅20%～30%[4-6]。本研究就目前中重度宮腔粘連術后應用COOK球囊預防再粘連的RCT進行Meta分析，以期為TCRA術后輔助治療提供新的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型為以COOK球囊作為主要干預措施的臨床隨機對照試驗，是否采用盲法不設限制；（2）研究對象為首次使用宮腔鏡治療的中重度宮腔粘連患者，年齡18～46歲；（3）干預措施為TCRA術后放置COOK球囊或IUD。排除標準：（1）非隨機對照試驗；（2）重復發表或數據重復；（3）設計分析方法有誤，無法提取相關數據；（4）綜述、指南、會議報告等文獻。

1.2 觀察指標

（1）總有效率：兩組患者經治療后的療效比較；（2）術后再粘連發生率：經治療后再次行宮腔鏡檢查發生再粘連；（3）術后月經改善率：閉經者有月經來潮，月經量少者較治療前明顯增多或恢復正常；（4）術后妊娠率：經治療后患者成功妊娠；（5）術后并發癥總發生率：經治療后出現感染、出血、下腹痛等。

1.3 檢索策略

以球囊子宮支架、COOK球囊、宮腔粘連、宮腔鏡為中文主題詞檢索中國知網、萬方數據庫、維 普 數 據 庫，以Balloon uterine stent、Intrauterine adhesion、Asherman's syndrom、Hysteroscopic為 英文主題詞檢索PubMed、EMbase、Medline、Cochrane Library。檢索時間為各數據庫建庫至2019年12月。

1.4 文獻篩選以及質量評價

兩名評價員獨立查找文獻，并根據設定的納入標準及排除標準進行嚴格篩選，再交叉核對，如有不同意見由雙方討論決定或由第三方判斷決定。采用Cochrane系統評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具，對納入文獻質量進行評估。

1.5 統計學方法

使用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析，繪制相應的森林圖。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間作為各項結果的合并統計量，若P≤0.05可認為差異有統計學意義，反之則差異無統計學意義。對納入文獻結果間的異質性采用χ2檢驗和I2檢驗，若各研究間不存在統計學異質性（P≥0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型；若存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），則需分析其可能來源，并采用隨機效應模型。繪制漏斗圖檢測是否存在發表偏倚，若散點分布左右對稱，認為不存在發表偏倚；反之則可能存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

初步檢索到相關文獻934篇，根據納入及排除標準，最終納入11篇[7-17]RCT研究，10篇為中文文獻，1篇為英文文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

11篇研究共有1106例中重度宮腔粘連患者，其中干預組556例，術后均放置COOK球囊；對照組550例，術后放置IUD。從納入文獻得知，干預組及對照組均采用人工周期治療。見表1。

2.3 納入研究的質量評價

使用Cochrane風險偏倚評估工具對納入的研究進行風險偏倚評估，11篇研究風險偏倚的情況均在可接受范圍內，可進行Meta分析。見圖 2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 術后使用COOK球囊總有效率 共10個研究納入比較，其異質性檢驗結果：P=0.43，I2=1%，采用固定效應模型。結果提示干預組的術后總有效率明顯高于對照組[OR=2.52，95%CI（1.82 ～ 3.48），P＜0.000 01]，見圖3。

2.4.2 術后再粘連發生率 共7個研究納入比較，其異質性檢驗結果：P=0.62，I2=0，采用固定效應模型。結果提示干預組的術后再粘連的發生率明顯低于對照組[OR=0.46，95%CI（0.32 ～ 0.67），P＜0.0001]，見圖4。

2.4.3 術后月經改善率 共5個研究納入比較，其異質性檢驗結果：P=0.88，I2=0，采用固定效應模型。結果提示干預組的術后月經改善率明顯高于對照組[OR=3.88，95%CI（2.04 ～ 4.63），P＜0.000 01]，見圖5。

表1 納入研究的基本特征

圖2 風險偏倚評估圖

圖3 兩組術后有效率比較

圖4 兩組術后再粘連發生率比較

圖5 干預組與對照組術后月經改善率比較

2.4.4 術后妊娠率 共4個研究納入比較，其異質性檢驗結果：P=0.68，I2=0，采用固定效應模型。結果提示干預組的術后妊娠率高于對照組[OR=1.67，95%CI（1.15 ～ 2.42），P=0.007]，見圖6。

圖6 兩組術后妊娠率比較

2.4.5 術后并發癥總發生率 共5個研究納入比較，其異質性檢驗結果：P=0.33，I2=13%，采用固定效應模型。結果提示干預組的術后并發癥發生率低于對照組[OR=0.25，95%CI（0.15 ～ 0.42），P＜0.000 01]，見圖7。

圖7 兩組術后并發癥總發生率比較

2.5 發表偏倚評估

采用漏斗圖分析納入研究的發表偏倚。結果顯示，漏斗圖基本呈左右對稱分布，可認為存在發表偏倚的可能性較小。見圖8。

3 討論

研究表明，IUA的發生與子宮內膜基底層受損密切相關，正常子宮內膜組織受損后可通過基底層內膜細胞再生修復，若基底層破壞，子宮內膜細胞與腺體修復障礙，成纖維細胞大量聚集，導致宮腔內部分或完全瘢痕化，喪失子宮正常生理功能[18]。隨著中重度宮腔粘連的發生率越來越高，如何預防術后再粘連成為專家學者關注的焦點，傳統輔助治療方式為TCRA術后放置IUD，然而其對中重度宮腔粘連預防效果有限，即使術后聯合使用人工周期治療，術后再粘連發生率也仍較高[19]。

圖8 發表偏倚評估

近年來，COOK球囊已被越來越廣泛地應用于臨床，其不僅能夠更充分地擴張宮腔，使子宮內壁受損處無法貼合，同時可引流宮腔內積血及游離組織，避免局部形成纖維化，恢復宮腔形態，減少術后再粘連[20-21]。本Meta分析結果表明，與IUD比較，放置COOK球囊可明顯減少再粘連發生率，改善月經情況，且明顯降低術后并發癥。目前研究對于術后放置COOK球囊能否改善妊娠率的結論尚不統一，本文納入的4個研究[8-9，11，17]結果表示中重度宮腔粘連術后放置COOK球囊可提高再妊娠率，其主要原因為COOK球囊為硅膠材質，外形似倒三角形的宮腔，充盈時能夠最大程度地支撐受損內膜，內膜可沿著球囊表面生長，同時兩側宮角不易再貼合，一定程度保持輸卵管開口的通暢性，更好地恢復宮腔解剖結構及功能[22]。

Meta分析表明IUD作為物理支撐體積小，隔離效果較差，且易引發無菌性炎癥導致再粘連加重，甚至誘發宮腔感染、嵌頓、下移等一系列并發癥，不利于中重度粘連術后的愈合[23]。而COOK球囊除更好地支撐宮腔內側面，還可有效降低復發及感染風險，侯安麗等[8]將COOK球囊留置宮腔內3個月后取出，研究結果表明在術后預防再粘連、改善月經情況、提高妊娠率等方面均優于IUD，亦優于放置COOK球囊7d后取出的效果，且未增加術后宮腔內細菌感染的風險。但當子宮內膜基底層受損已不可逆，即便手術恢復正常宮腔形態，創面無內膜生長覆蓋，亦無法恢復子宮正常的生理功能，因此，尋找內膜再生的方法，未來尚需進行更精準的基礎試驗及臨床研究[24]。

本研究存在的局限性包括：（1）納入的部分研究未準確描述其隨機方法及是否進行分配隱藏，可能影響結果的論證強度；（2）本研究納入中文文獻較多，研究結果對外推廣可能受限；（3）尚有未發表的陰性結果及學位論文等未能納入，可能影響評價結果。

綜上所述，中重度宮腔粘連術后應用COOK球囊子宮支架能夠有效防止術后再粘連，改善月經情況，提高術后妊娠率且減少術后并發癥，其有效性及安全性較好，為今后臨床診療的選擇提供一個循證依據，但仍需進行更多高質量大樣本的RCT，從而得出更為精確的結論。