布托啡諾預防羅庫溴銨注射痛的量效關系

毛珊珊，張晗，劉琨，鄭孝振，陳勇，洪道先

(河南大學第一附屬醫院，河南 開封 475001)

羅庫溴銨作為一種非除級肌松藥以起效快、作用時間短等優點被廣泛應用于臨床，但其靜脈注射時引起的注射痛已成為臨床使用中最為關注的問題之一，它注射時會產生嚴重的灼燒痛，甚至在麻醉誘導后失去知覺時仍有戒斷反應[1]。有研究報道表明其注射痛發生率可高達90%[2]。布托啡諾是一種新型阿片受體激動-拮抗藥，有良好的鎮痛作用，不良反應少，具有廣泛臨床應用前景[3]。研究顯示，預注阿片類鎮痛藥可以在一定程度上緩解羅庫溴銨注射痛[4]。本研究旨在應用Dixon改良序慣法測定布托啡諾預防羅庫溴銨注射痛的半數有效劑量(50% effective dose，ED50)和95%有效劑量(95% effective dose，ED95)，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇于河南大學第一附屬醫院擬行全身麻醉擇期手術的患者36例，美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡20～65歲，體質量指數(body mass index，BMI)<27 kg·m-2。(1)排除標準：①有嚴重精神疾病或有語言交流障礙；②對相關藥物過敏；③正在服用鎮靜、鎮痛藥物；④心、肺、肝、腎功能不全；⑤腦血管疾病；⑥前臂血栓靜脈炎；⑦慢性疼痛綜合征；⑧神經病理性疼痛；⑨孕婦。(2)剔除標準：①靜脈通路穿刺困難或同一部位重復穿刺者；②由于各種干擾因素未能順利按計劃完成研究者。本研究已獲得河南大學第一附屬醫院醫學倫理委員會的通過，所有入選者及家屬均已自愿簽署知情同意書。

1.2 方法所有患者麻醉前均禁食禁飲8 h，無術前用藥。入手術室后常規監測心電圖(electrocardiograph，ECG)、無創血壓(non-invasive blood pressure，NIBP)、心率(heart rate，HR)、脈搏血氧飽和度(percutaneous oxygen saturation，SpO2)，開放外周靜脈通路。患者誘導前均接受布托啡諾預處理，依據臨床實踐及預實驗結果將布托啡諾的首劑量設置為30 μg·kg-1，布托啡諾劑量按等差級數5 μg·kg-1劑量梯度排列，依據Dixon改良序貫法，根據疼痛與否決定下一例患者的預給劑量：如果患者出現疼痛，下一例布托啡諾劑量則升1個等級；反之，下一例布托啡諾劑量則降1個等級，重復此過程，當連續出現7個疼痛反應陽性或陰性拐點時即結束研究。布托啡諾預處理后5 min靜脈推注羅庫溴銨0.6 mg·kg-1(5～10 s)，推注過程中反復詢問患者是否疼痛，評估完成后立即給予依托咪酯0.3 mg·kg-1，舒芬太尼0.3～0.5 μg·kg-1，咪達唑侖0.03 mg·kg-1進行誘導。疼痛評估由另1名不知情麻醉醫生進行，疼痛評分采用Ambesh注射痛評分標準[5]：0分為無痛，詢問無不適；1分為輕度疼痛，對詢問表示有疼痛，無肢體亂動表現；2分為中度疼痛，對詢問表示有疼痛，有明顯肢體亂動和主動訴說疼痛癥狀；3分為重度疼痛，強烈的疼痛，同時有屈肘動作或流淚反應。疼痛評分為“0”被認為是“陰性”反應，疼痛評分“≥1分”被認為是“陽性”反應。

1.3 觀察指標(1)患者的性別、年齡、BMI等一般情況；(2)靜脈注射羅庫溴銨后疼痛評分及疼痛反應陽性、陰性例數；(3)給予布托啡諾后發生頭暈、惡心、呼吸抑制[SpO2<92%或呼吸頻率(respiratory rate，RR)<10次·min-1]、低血壓[收縮壓(systolic blood pressure，SBP)<基礎值20%]、高血壓(SBP>基礎值20%)、心動過緩(HR<基礎值20%)等不良反應的發生情況；(4)術后24 h隨訪患者注射部位是否有疼痛、紅腫、水皰、斑塊、過敏等不良反應。

2 結果

2.1 一般情況本研究共入組36例患者，其中男20例，女16例；年齡(46.75±10.07)歲，體質量(62.78±7.77)kg，身高(1.66±0.08)m，BMI(22.65±2.50)kg·m-2。

2.2 羅庫溴銨注射痛評分序貫法分布順序圖36例患者預先注射布托啡諾后羅庫溴銨注射痛“評分=0”者有19例，注射痛“評分≥1分”者有17例。見圖1。

圖1 布托啡諾預防羅庫溴銨注射痛的序貫反應圖

2.3 布托啡諾預防羅庫溴銨注射痛的ED50、ED95根據Dixon改良序貫法得出的數據以Probit回歸分析方法計算得到：布托啡諾預防羅庫溴銨注射痛的ED50為23.66 μg·kg-1，95%置信區間為14.75～29.99 μg·kg-1；ED95為40.30 μg·kg-1，95%置信區間為32.44～107.42 μg·kg-1。量效關系見圖2。

圖2 布托啡諾預防羅庫溴銨注射痛的劑量-效應關系圖

2.4 相關不良反應情況給予布托啡諾后出現頭暈3例，惡心1例，均未處理，蘇醒后均恢復正常。無高血壓、低血壓、心動過緩、呼吸抑制等其他不良反應。術后24 h隨訪患者注射部位未出現疼痛、紅腫、水皰、斑塊、過敏等不良反應。

3 討論

羅庫溴銨是目前臨床上起效最快的非去極化類肌松藥，因其起效迅速、組胺釋放少、心血管不良反應小而廣泛應用于臨床之中。但其靜脈注射時會引起注射部位嚴重的灼燒樣疼痛、肢體不自主的回縮運動等不良反應[6]，嚴重影響了患者圍手術期的安全性及舒適性。關于羅庫溴銨注射痛的機制目前尚不清楚，可能與以下機制相關：羅庫溴銨靜脈注射后局部發生激肽原級聯反應，緩激肽、組胺、5-羥色胺等炎性介質的釋放直接刺激靜脈壁上的傷害性感受器引發疼痛[7]；羅庫溴銨溶液的低pH值(pH=4)和非生理性滲透濃度對靜脈的直接損傷也可能引起了羅庫溴銨的注射痛[8]；羅庫溴銨注射時局部靜脈血管受刺激，肥大細胞釋放出小量組胺和類胰蛋白酶刺激C神經纖維末梢產生的興奮性信號傳入中樞，主觀感覺上表現為疼痛和瘙癢[9]。

目前臨床上為了預防或緩解羅庫溴銨的注射痛采取了多種措施。在所有預防羅庫溴銨注射痛的藥物中，阿片類藥物使用方法簡單，便于獲得，在羅庫溴銨注射疼痛和縮肢反應的預防中效果確切，而且阿片類藥物作為麻醉中常用的誘導維持藥，對于無藥物禁忌證的患者來說是不二選擇。研究已表明舒芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼等均可有效預防羅庫溴銨注射痛[10-12]，但阿片類藥物的常見不良反應(咳嗽、胸壁僵硬、心動過緩、呼吸抑制等)使臨床醫生在將其用于減輕羅庫溴銨注射痛方面存在顧慮。

布托啡諾是阿片受體的激動拮抗藥，主要作用κ受體，對δ受體作用不明顯，對μ受體具有激動拮抗的雙重作用，對κ、δ、μ受體激動作用強度為25∶4∶1，由于布托啡諾對阿片受體的這種獨特作用，因此在具有阿片類藥物的良好鎮痛作用的同時，很少有臨床意義的呼吸抑制、皮膚瘙癢、尿潴留、咳嗽、胸壁僵硬、心動過緩等不良反應[13-14]，所以本研究特選用此藥來預防羅庫溴銨的注射痛。與此同時，布托啡諾的超前鎮痛還可減少誘導和維持其他類阿片藥物的使用量，促進術后蘇醒、減少不良反應。布托啡諾靜脈注射后3～5 min即可達血液峰濃度，單獨用藥維持作用3～4 h，因此本研究在羅庫溴銨注射前5 min預先給予布托啡諾。

已有報道表明2 mg布托啡諾預注可有效預防羅庫溴銨注射痛，但具體到個人的最佳劑量及量效關系尚未展開研究[15]，序貫法是藥效學研究中一種常用來研究藥物量—效關系的經典方法，操作簡單易行，較少的樣本量即可得到比較準確的ED50。本次研究采用的Dixon改良序貫法，根據既往的研究數據選擇了可有效預防羅庫溴銨注射痛的30 μg·kg-1的布托啡諾作為首劑量，將布托啡諾劑量按等差數列進行排列，根據疼痛與否決定下1例患者布托啡諾的預給劑量，通過Probit回歸分析得出的布托啡諾預防羅庫溴銨注射痛的ED50為23.66 μg·kg-1，95%置信區間為14.75～29.99 μg·kg-1；ED95為40.30 μg·kg-1，95%置信區間為32.44～107.42 μg·kg-1，希望將此數據作為布托啡諾的藥效學指標，推論合理的藥物配伍，為臨床實踐提供指導。

當然，本研究還存在其局限性，試驗中納入的樣本量為36例患者，序貫資料中相鄰布托啡諾的劑量差值設為5 μg·kg-1，這些雖然符合序貫法研究特點，但是個體的易患性及相鄰差值的設置不夠精細，可能會影響試驗結果，因此增加樣本量，降低相鄰布托啡諾劑量差值可能會使研究結果更加準確、可信。