脂肪酸代謝與非酒精性脂肪肝疾病關(guān)系的研究進展

閻利萍 左吉卉 吳明江 佟海濱

溫州大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，浙江溫州 325000

非酒精性脂肪肝疾?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)生與肥胖密切相關(guān)，在肥胖人群中的患病率達40% ～90%。NAFLD 是一種進展性肝病，從單純性脂質(zhì)肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）到非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）伴隨著持續(xù)的壞死性炎癥和肝損傷，NASH 患者可發(fā)展為進行性肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。目前NAFLD 在全球范圍內(nèi)的患病率急劇上升。NAFLD 發(fā)病機制復(fù)雜，“二次打擊學(xué)說”是目前被認可的經(jīng)典發(fā)病機制。脂肪酸進入肝臟后以三酰甘油（TG）的形式在肝實質(zhì)細胞內(nèi)大量沉積，胞內(nèi)代謝逐漸紊亂是疾病發(fā)生的第一重打擊。當細胞無法將大量游離脂肪酸以TG 的形式儲存或超過細胞氧化負荷時，過量脂肪酸產(chǎn)生大量活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）引起細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、凋亡、炎癥反應(yīng)等是疾病發(fā)生的第二重打擊。因此脂肪酸的代謝是NAFLD 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，大量游離脂肪酸是引起機體胰島素抵抗，導(dǎo)致肝細胞脂質(zhì)沉積以及引起細胞脂毒性的重要原因。了解非酒精性脂肪肝的脂肪酸代謝過程是研究NAFLD 發(fā)病機制的基礎(chǔ)，同時也為NAFLD 的治療提供更多潛在靶點。

1 肝細胞脂肪酸來源

1.1 脂肪酸的從頭合成

生理條件下，當肝臟內(nèi)糖原飽和時（約占肝臟重量的5%），肝細胞吸收的額外葡萄糖都被用于合成脂肪酸（圖1）。肝臟利用糖類合成脂肪酸這一過程被稱為脂肪從頭合成（de novo lipogenesis，DNL）。肝臟中參與脂肪從頭合成的酶類受固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol-regulatory element binding protein，SREBP1）和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACCs）和脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）是DNL 過程中脂肪酸生成的關(guān)鍵酶。肝臟TG 水平由脂肪酸氧化與合成之間的平衡控制，前者受過氧化物酶體增殖激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）調(diào)控，PPARα 可增加脂肪酸氧化、脂解、能量解耦和消耗，后者受SREBF1 調(diào)控[1]。在健康肝臟中，DNL不是肝臟脂肪酸的主要來源。但在肥胖和高胰島素血癥情況下，肝臟通過DNL 可產(chǎn)生肝臟脂肪儲備25% 以上的脂肪酸[2]，而胰島素抵抗引起的肝臟糖代謝紊亂可能是導(dǎo)致該現(xiàn)象的原因之一。

脂類代謝產(chǎn)物尤其是二?；视停╠iacylglycerol，DAG）可以抑制肝臟胰島素敏感性。研究發(fā)現(xiàn)NAFLD 患者的DAG 含量比健康個體顯著上升[3]。過量DAG 通過激活PKCε 使胰島素受體酪氨酸殘基磷酸化異常，導(dǎo)致PI3K/Akt 信號通路無法激活[4]。轉(zhuǎn)錄因子FOXO1 通過對葡萄糖異生酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖6- 磷酸酶的轉(zhuǎn)錄控制，在肝內(nèi)葡萄糖的合成調(diào)控中起關(guān)鍵作用[5]。正常情況下，胰島素信號激活的Akt 進入細胞核并磷酸化FOXO1，導(dǎo)致其核排斥并泛素化后被蛋白酶體降解，使磷酸烯醇丙酮酸羧激酶轉(zhuǎn)錄水平下降，肝內(nèi)葡萄糖異生率和血糖濃度下降[6]。當肝臟胰島素抵抗發(fā)生時上述過程無法進行，肝內(nèi)葡萄糖異生率和血糖濃度上升并為DNL 提供了糖環(huán)境，解釋了在胰島素抵抗NAFLD 患者中DNL 增加的原因。

1.2 源于外周組織的脂肪酸

脂肪肝所積累的大約60% 脂肪來自于功能失調(diào)脂肪組織的脂解[7]。高熱量攝入的早期階段，脂肪細胞積極地儲存機體多余的TG，并在禁食期間保持接近正常的脂解速率。隨著脂肪組織的顯著擴張，脂肪細胞功能障礙導(dǎo)致巨噬細胞趨化因子分泌增多，浸潤的巨噬細胞分泌大量的腫瘤壞死因子α（TNFα）導(dǎo)致脂肪組織的慢性炎癥狀態(tài)[8]，抑制脂肪細胞TG 的儲存，使大量的TG 和游離脂肪酸進入循環(huán)系統(tǒng)（圖1）。脂肪組織功能障礙可促進胰島素抵抗相關(guān)細胞因子的上調(diào)。胰島素是維持碳水化合物和脂質(zhì)平衡的必要激素，正常情況下，胰島素通過抑制激素敏感性脂肪酶（HSL）來抑制脂肪組織中的脂肪分解[9]。在胰島素抵抗的情況下，胰島素不能充分抑制HSL，白色脂肪組織的脂解增加，游離脂肪酸釋放到循環(huán)系統(tǒng)中，造成脂肪在肝臟等器官異位沉積。

1.3 飲食來源的脂肪酸

圖1 肝臟脂肪酸的代謝途徑

食物中的脂肪在小腸上段經(jīng)膽汁酸鹽及脂肪水解酶類乳化水解為甘油、脂肪酸等。中、短鏈脂肪酸通過門靜脈進入到血液循環(huán)，長鏈脂肪酸經(jīng)小腸上皮黏膜細胞吸收后轉(zhuǎn)化為TG，再與多種載脂蛋白形成乳糜微粒，通過血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)運送到身體各組織。進入血液循環(huán)的乳糜微粒被脂蛋白脂酶快速分解為脂肪酸、單?；视秃腿槊游⒘埩?，后者可被肝臟低密度脂蛋白受體和清道夫受體識別并攝?。▓D1）。長期大量的脂肪被攝取導(dǎo)致血液中游離脂肪酸含量增加，機體利用和儲存能力有限，肝臟暴露在一個高水平的游離脂肪酸環(huán)境使肝細胞攝入過量脂肪酸，進而導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)生。

此外，越來越多的證據(jù)表明，NAFLD 與果糖的大量攝入相關(guān)。肝臟可以快速利用果糖，轉(zhuǎn)化過程不同于葡萄糖，在糖酵解過程中繞過磷酸果糖激酶調(diào)節(jié)步驟，果糖在果糖激酶和磷酸醛縮酶B 作用下轉(zhuǎn)化為磷酸丙糖和1- 磷酸果糖，此過程既不受胰島素調(diào)節(jié)，也不受ATP 和檸檬酸限制，導(dǎo)致肝臟磷酸丙糖含量異常升高。因此，果糖的長期攝入會為肝臟DNL 提供原材料，增加肝細胞中脂肪酸含量。

1.4 源于溶酶體分解代謝的脂肪酸

溶酶體內(nèi)含多種水解酶可分解脂肪、蛋白質(zhì)、核酸、多糖等生物大分子。自噬的發(fā)生依賴于溶酶體降解系統(tǒng)，是一種對多余或損傷細胞器進行自我消化的過程，為細胞的生長代謝提供原料及能量循環(huán)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞內(nèi)的脂滴可以通過自噬降解，這個過程被稱為脂噬[11]。細胞內(nèi)的脂滴被雙膜結(jié)構(gòu)的自噬小體包圍并轉(zhuǎn)運到溶酶體后降解成為游離脂肪酸，游離脂肪酸被釋放后會被氧化、利用或再次形成TG（圖1）。TG 是游離脂肪酸的一種安全儲存方式，通過脂噬降解脂滴而釋放出游離脂肪酸的代謝過程是否利于改善脂肪肝環(huán)境，還需要更多的研究結(jié)果去證明，但通過自噬途徑吞噬降解損傷的線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在改善NAFLD 中發(fā)揮著重要作用。

2 肝細胞脂肪酸的消耗途徑

2.1 脂肪酸的氧化

肝臟脂肪酸可以在線粒體、過氧化物酶體以及微粒體中進行氧化分解。線粒體是脂肪酸β 氧化的主要場所，超長鏈脂肪酸（≥C22）則被轉(zhuǎn)運到過氧化物酶體進行氧化。當細胞內(nèi)脂肪酸大量存在時，長鏈脂肪酸可以進行微粒體ω 氧化（圖1）。當肝細胞內(nèi)蓄積大量脂肪酸時，線粒體β 氧化功能超負荷，線粒體內(nèi)產(chǎn)生大量脂毒性代謝物，從而導(dǎo)致線粒體功能紊亂。同時，過氧化物酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對脂肪酸的代償性氧化增強，而過氧化物酶體和微粒體途徑的氧化代謝會產(chǎn)生更多的ROS，造成肝細胞損傷并激活細胞炎癥反應(yīng)。

2.1.1 線粒體β 氧化 線粒體是脂肪酸氧化的主要場所。短、中鏈脂肪酸可直接透過線粒體膜進入基質(zhì)進行氧化代謝，長鏈脂肪酸需經(jīng)脂酰CoA 合成酶活化生成脂酰CoA，經(jīng)線粒體內(nèi)外膜上肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（camitine palmitoyl transterase，CPT）轉(zhuǎn)運進入線粒體基質(zhì)進行氧化分解[12]。在線粒體內(nèi)膜的外側(cè)及內(nèi)側(cè)分別有同工酶CPT-Ⅰ和CPT-Ⅱ，CPT-Ⅰ促進脂酰CoA 轉(zhuǎn)化為脂酰肉堿，然后通過線粒體內(nèi)膜上的轉(zhuǎn)位酶轉(zhuǎn)運到線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，CPT-Ⅱ催化脂酰肉堿釋放肉堿后轉(zhuǎn)變?yōu)橹oA進入到線粒體基質(zhì)。脂肪酸經(jīng)過線粒體β 氧化生成乙酰輔酶A 并進入三羧酸循環(huán)。CPT-Ⅰ是脂肪酸線粒體β 氧化的關(guān)鍵酶，當CPT-Ⅰ活性受到抑制或受到轉(zhuǎn)錄因子下調(diào)時，脂肪酸的氧化會受阻。丙二酰輔酶A 作為脂肪酸從頭合成早期的中間體，可抑制CPT-Ⅰ的活性。在脂肪肝中，DNL 十分活躍，在產(chǎn)生大量脂肪酸的同時丙二酰輔酶A 抑制了脂肪酸的β 氧化，導(dǎo)致脂肪酸在肝細胞基質(zhì)中堆積。PPARα 可上調(diào)CPT-Ⅰ的表達，增強脂肪酸在線粒體和過氧化物酶體中的氧化能力，同時增加細胞色素P4502E1 和細胞色素P4504A11 的表達，增強微粒體ω 氧化[13]。

2.1.2 過氧化物酶體β 氧化 過氧化物酶體是細胞內(nèi)超長鏈脂肪酸進行氧化的唯一場所，同時也是膽汁酸代謝中間物、多不飽和脂肪酸、長鏈二羧酸、二十烷類物質(zhì)等的氧化場所[14]。與線粒體不同，過氧化物酶體不能徹底對脂肪酸進行氧化生成CO2和水，更多的是對脂肪酸進行長度或支鏈上的修飾。進入過氧化物酶體的脂肪酸經(jīng)過一定數(shù)量的β 氧化循環(huán)后，氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶A 或丙酰輔酶A，以及被修飾后變短的脂酰輔酶A 將通過肉堿轉(zhuǎn)運機制轉(zhuǎn)入線粒體進行徹底氧化[15]。當肝細胞中蓄積大量脂肪酸時，過氧化物酶體也可以對中長鏈脂肪酸進行氧化，該過程將產(chǎn)生大量ROS。

2.2 VLDL的輸出

肝細胞中脂肪酸以TG 的形式存儲，肝臟TG主要以極低密度脂蛋白（VLDL）形式向肝外分泌（圖1）。二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2（DGAT2）催化DAG 共價結(jié)合脂酰輔酶A 形成TG，是合成TG 的關(guān)鍵酶。載脂蛋白B-100（ApoB-100）是TG 合成VLDL 過程中重要的前體蛋白。與健康個體相比，雜合失活A(yù)POB 突變個體產(chǎn)生的VLDL 更少，肝臟內(nèi)TG 含量增加3 倍[16]。ApoB-100 定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜啟動VLDL 囊泡組裝，與微粒體TG 轉(zhuǎn)運蛋白（MTP）相互作用促使分泌囊泡成熟。MTP 參與了ApoB-100 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)移脂肪到新生脂蛋白顆粒中的過程，是VLDL 合成和分泌過程中的重要蛋白。

正常情況下，肝細胞內(nèi)脂肪酸和TG 水平升高可促使ApoB-100 表達，肝臟胰島素水平升高則抑制ApoB-100 表達。在脂肪肝患者中，肝臟脂肪酸含量顯著升高并伴隨胰島素抵抗，ApoB-100 表達和VLDL 輸出相對增加，但輸出速率常常不能代償肝臟TG 沉積速率。隨著蓄積在肝細胞中高濃度的游離脂肪酸引起一系列脂毒性反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯誤折疊，VLDL 合成及運輸過程中所需蛋白質(zhì)合成紊亂，造成TG 在肝細胞中堆積。

3 脂質(zhì)過氧化

脂質(zhì)過氧化是氧化應(yīng)激的一種常見反應(yīng)，指細胞內(nèi)ROS 去攻擊生物膜的磷脂、酶和膜受體相關(guān)的多不飽和脂肪酸，在此過程中可以產(chǎn)生一系列復(fù)雜產(chǎn)物和新自由基，即脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。丙二醛（MDA）、4- 羥基壬烯醛（4-HNE）是兩個判斷脂質(zhì)過氧化的醛類重要標志物。4-HNE 是一種對細胞有毒的親電試劑，含有三個官能團的HNE 活性極強?；ㄉ南┧?、亞油酸和磷脂等游離脂肪酸氧化可以生成大量4-HNE[17]，在機體內(nèi)主要參與4-HNE代謝的酶系統(tǒng)包括谷胱甘肽-S- 轉(zhuǎn)移酶、醛脫氫酶和乙醇脫氫酶等。MDA 是一種酸性雙羰基化合物，能與各種生物分子的親核中心發(fā)生多種反應(yīng)。與ROS 相比，醛基產(chǎn)物具有更強的化學(xué)穩(wěn)定性，可廣泛擴散到細胞內(nèi)外，與親核性生物大分子如DNA、蛋白質(zhì)和磷脂等發(fā)生反應(yīng)，當大量脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生時可使細胞膜的流動性和通透性發(fā)生改變，并使細胞結(jié)構(gòu)和功能收到損傷，因此脂質(zhì)過氧化在NAFLD 的發(fā)展中扮演重要角色。

4 脂毒性

脂毒性原指過量游離脂肪酸導(dǎo)致胰島β 細胞內(nèi)脂酰輔酶A 增加，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺含量上升并誘導(dǎo)NO 大量產(chǎn)生，引起細胞毒性損傷，現(xiàn)在細胞脂毒性用來廣泛描述由脂肪酸及其相關(guān)代謝產(chǎn)物造成的一系列細胞損傷。NAFLD 患者的血漿游離脂肪酸含量顯著增加是導(dǎo)致機體胰島素抵抗的重要原因，肝細胞內(nèi)脂肪酸的超負荷氧化導(dǎo)致線粒體損傷以及ROS 的大量產(chǎn)生，引起氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等，肝細胞內(nèi)大量脂代謝相關(guān)產(chǎn)物如DAG造成肝臟胰島素抵抗、DNL 增加等，脂肪酸帶來的一系列脂毒性效應(yīng)在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，推進了NAFL 向NASH 惡化的進程。

4.1 線粒體損傷與氧化應(yīng)激

當肝臟中游離脂肪酸及相關(guān)代謝產(chǎn)物增加超過細胞代謝負荷能力時，會誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體損傷，同時受損線粒體會產(chǎn)生更多的ROS。對健康個體、肥胖的NAFL患者和NASH 患者的肝臟活組織進行高分辨率呼吸測量，發(fā)現(xiàn)健康個體與肥胖NAFL 患者線粒體數(shù)量無顯著差異，但NAFL 患者單個線粒體最大呼吸率是健康個體的4.3 ～5.0 倍；NASH 患者擁有更多線粒體數(shù)量，但線粒體最大呼吸率降低31% ～40%；NAFL 患者和NASH 患者的線粒體解偶聯(lián)和電子滲漏增加[18]，表明線粒體超負荷運作和線粒體損傷推進了NAFLD 的發(fā)生與發(fā)展。除肝細胞對脂肪酸進行氧化分解生成ROS 外，游離脂肪酸也能引起NADPH 氧化酶相關(guān)的ROS 產(chǎn)生，以及脂肪酸引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也會刺激更多ROS 的產(chǎn)生[19]。肝過氧化氫酶活性可反映細胞抗氧化防御機制情況，NAFL 患者酶活性沒有顯著變化，但NASH 患者酶活性明顯減弱；DNA 氧化損傷的標志物8- 羥基- 脫氧鳥苷也只在NASH 患者中增加[18]。由此可見，肝細胞內(nèi)大量ROS 引起的氧化應(yīng)激促進了NAFL 向NASH 的惡化。

4.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

作為TG 合成和VLDL 組裝的場所，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在肝臟脂肪酸代謝中扮演十分重要的角色。細胞代謝失衡將導(dǎo)致未折疊或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中聚集，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能受損引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。大量脂肪酸代謝產(chǎn)生的ROS 引起的氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡可引起細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，同時脂肪酸可以整合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的飽和磷脂雙分子層上破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)和功能，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）[20]。UPR 的激活可修復(fù)或降解錯誤折疊蛋白，平衡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境。UPR 有三個獨立的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，分別由肌醇依賴性激酶1α（IRE1α）、蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）和活化轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）介導(dǎo)[21]。

非應(yīng)激狀態(tài)下，IRE1α 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）結(jié)合。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，IRE1α 從GRP78 中釋放出來并發(fā)生低聚，其核糖核酸酶自磷酸化被激活?；罨腎RE1α 能催化白介素1β（IL-1β）的基因表達[22]，同時催化XBP1mRNA 剪切，具有活性的XBP1 轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)下游TNF-α[23]，TNF-α 和IL-1β 都是重要的促炎性細胞因子，在脂肪肝炎癥發(fā)生中起著標志性作用。IRE1α-XBP1s 信號通路在肝臟脂代謝中起著重要的調(diào)節(jié)作用，該信號通路可通過調(diào)節(jié)蛋白二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）和MTP 的表達來調(diào)控TG 的轉(zhuǎn)運，為VLDL 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的組裝提供底物，但持續(xù)過量的TG 將使IRE1α 的核酸內(nèi)切酶活性受到抑制，使下游脂肪酸氧化和脂質(zhì)分解相關(guān)因子的表達降低，導(dǎo)致肝細胞內(nèi)脂質(zhì)的進一步蓄積[24]。

PERK 是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜激酶，當應(yīng)激發(fā)生時與GRP78 分離并自磷酸化。白介素23（IL-23）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的PERK 下游轉(zhuǎn)錄因子C/EBP 同源蛋白的靶基因[25]，同時PERK 介導(dǎo)的JAK-1/STAT-3 信號通路的激活可誘導(dǎo)炎癥細胞因子白介素6（IL-6）和多種趨化因子的表達[26]，促進肝臟炎癥的發(fā)生。同時在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，PERK可破壞C/EBP 的功能，抑制脂代謝相關(guān)基因的表達，引起脂肪酸氧化和Apo 分泌過程的紊亂[27]。

ATF6 是一種轉(zhuǎn)錄因子，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時在高爾基體被蛋白酶S1P 和S2P 剪切重組，活化后的ATF6進入細胞核激活UPR 靶基因，誘導(dǎo)促炎因子的表達。應(yīng)激引起的ATF6 過表達可激活核因子B（NF-B）介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟炎癥和受損。不同于其他兩條UPR 信號通路，ATF6 的活化可增強PPARα的轉(zhuǎn)錄活化，促進脂肪酸氧化，同時上調(diào)ApoB-100的表達，促進VLDL 的組裝與分泌[28]，在NAFLD 中扮演著保護者的角色。UPR 的三個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制都參與調(diào)控肝臟脂代謝過程，與炎癥的發(fā)生也密切相關(guān)?？傊?，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷加速了NAFLD 的發(fā)展。

5 總結(jié)與展望

全球NAFLD 患病率逐年上升，其致病機制復(fù)雜并與其他代謝疾病密切相關(guān)，作為一種進行性疾病，每一個發(fā)展階段都伴隨新的病癥，這為NAFLD的預(yù)防和治療帶來極大的難度。探究脂肪酸如何誘導(dǎo)了細胞損傷是針對脂代謝過程尋找治療NAFLD新靶點的基礎(chǔ)。目前臨床上對該疾病的治療方案和藥物都極其有限，主要以胰島素增敏和保肝抗炎為主，極少直接針對肝臟脂肪代謝過程。在NAFLD初期，肝細胞內(nèi)脂肪酸以TG 的形式大量堆積，不伴隨炎癥反應(yīng)，因此可通過上調(diào)載脂蛋白表達促進VLDL 的外排、注重保護線粒體功能等方式幫助肝臟減少脂肪酸含量，同時通過減少脂類（外源脂肪酸攝?。┖吞妓衔镱悾▋?nèi)源脂肪酸合成）飲食。炎癥的發(fā)生意味著疾病的惡化，在NASH 時期，過量的脂肪酸已經(jīng)引起了一系列的肝細胞損傷，在抗炎和胰島素增敏的同時可干預(yù)紊亂的脂代謝過程。脂肪酸不僅是TG 合成的原料，也是引起肝細胞胰島素抵抗、脂毒性效應(yīng)、炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵，在推進NAFLD 發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

總之，了解非酒精性脂肪肝中脂肪酸的代謝過程以及引起的細胞損傷，有助于理解NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展機制，為疾病的治療提供新的作用靶點和干預(yù)策略。